Nature子刊：刺突蛋白结构让我们了解了SARS

2020年7月22日讯/BIOON/---很明显，导致COVID-19大流行的新型冠状病毒SARS-CoV-2与一组通常感染蝙蝠的病毒关系最为密切。但它究竟是如何、在哪里进化成如此高效的呼吸道病原体，还有待观察。如今，在一项新的研究中，来自英国弗朗西斯克里克研究所的研究人员确定SARS-CoV-2和与之密切相关的蝙蝠冠状病毒RaTG13的刺突蛋白虽然整体结构相似，但是在稳定性和它们结合ACE2的亲和力上存在不同，其中ACE2是SARS-CoV-2用来感染人体细胞的受体。相关研究结果近期发表在Nature Structural Molecular Biology期刊上，论文标题为“SARS-CoV-2 and bat RaTG13 spike glycoprotein structures inform on virus evolution and furin-cleavage effects”。

蛋白酶切割的SARS-CoV-2刺突蛋白的结构，图片来自Nature Structural Molecular Biology, 2020, doi:10.1038/s41594-020-0468-7。 在美国约翰霍普金斯大学彭博公共卫生学院研究新兴传染病的医生Amesh Adalja（未参与这项研究）说，与SARS-CoV-2亲缘关系最密切的RaTG13的刺突蛋白存在的实质性差异“告诉你这种病毒不能直接跳跃到人类身上。很可能SARS-CoV-2在获得成为今天这种程度的人类病原体的能力之前，已经在其他一些物种--可能是中间物种--中进化。”

论文通讯作者、弗朗西斯克里克研究所结构生物学家Steve Gamblin及其团队着重关注流感病毒表面蛋白形状的变化如何允许它在不同物种之间跳跃。今年早些时候，当SARS-CoV-2明显在迅速增长时，他们决定将他们的专业知识用于探究有关这种冠状病毒的相同类型的问题，重点关注它的标志性刺突蛋白。

之前的研究已表明，SARS-CoV-2刺突蛋白必须在这种蛋白的受体结合部分和负责与宿主细胞膜融合的蛋白结构域的交界处的两个氨基酸之间进行切割。这种由人类弗林蛋白酶（furin）进行的切割事件不是将这种蛋白一分为二，而是被认为是为了增加这种蛋白的灵活性，使得它能够进入哺乳动物细胞。为了研究这种切割如何影响这种蛋白的结构，Gamblin实验室博士后研究员Donald Benton及其同事们构建出SARS-CoV-2刺突蛋白的一个版本：弗林蛋白酶切割位点完好无损，然后将这种蛋白暴露于弗林蛋白酶，从而产生一个切割版本。

在未切割的SARS-CoV-2刺突蛋白形式中，这种蛋白是稳定的，具有三个称为受体结合结构域（RBD）的成分，RBD被认为可结合ACE2并紧紧地塞进这种蛋白的顶部。在弗林蛋白酶切割后，其中的一个RBD发生旋转以打开位于这种蛋白顶部的一个与ACE2相互作用的表面。这些研究结果表明，弗林蛋白酶切割似乎使得这种刺突蛋白更容易采用开放的形状，从而使得它与受体结合并进入人体细胞。

根据今年2月份发表的一项研究，SARS-CoV-2和RaTG13具有大约96%的基因组相似性，它们的刺突蛋白基因的序列相似性度约为93%，这使得RaTG13成为目前发现的最接近于SARS-CoV-2的病毒（Nature, 03 February 2020, doi:10.1038/s41586-020-2012-7）。在今年4月份发表的一项研究中，科学家们已发现，这两种病毒的刺突蛋白的氨基酸序列在RBD中相似度最低---大约90%，而且SARS-CoV-2刺突蛋白中的弗林蛋白酶切割位点在RaTG13中是不存在的。在这项新的研究中，Benton及其同事们证实了这些发现。

Benton及其同事们还观察到，SARS-CoV-2刺突蛋白与ACE2的结合比RaTG13刺突蛋白紧密1000倍左右。

Benton告诉《科学家》杂志，“看起来这种特殊的蝙蝠病毒不能够直接感染人类，这是因为它与人类受体结合的能力较弱。”

他说，“我们可能仍然没有正确地找到实际上确实能够跳跃到人类身上的蝙蝠病毒”，尽管在亚洲和非洲发现的穿山甲哺乳动物携带一些冠状病毒，这些病毒的刺突蛋白具有类似的RBD。

在今年7月1日发表的一项研究（Science Advances, 1 Jul 2020, doi:10.1126/sciadv.abb9153）中，科学家们已提出，来自不同物种的多种冠状病毒（可能包括RaTG13）之间发生的重组事件可能导致SARS-CoV-2的出现，根据Benton和他的同事们的说法，这项新研究的结果支持了这一想法。美国加州大学旧金山分校结构生物学家Adam Frost（未参与前面提及的这些研究）说，“这不仅是合理的，我认为这也是顺理成章的。重组事件发生的地点仍然未知…这可能很难完全确定。”