原发性胆汁性胆管炎(PBC)同类最佳、突破性药物!PPARδ激动剂seladelpar III期临床成功!

2020年08月06日讯 /BIOON/ --CymaBay Therapeutics是一家临床阶段的生物制药公司，致力于开发创新疗法用于医疗需求高度未满足的肝脏疾病和慢性疾病。近日，该公司公布了评估seladelpar治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）III期ENHANCE研究的阳性顶线结果。

seladelpar是一种强效、选择性过氧化物酶体增殖物激活受体δ（PPARδ）激动剂，在治疗PBC的临床研究中已显示出抗胆汁淤积和抗炎作用。来自ENHANCE研究的数据证实，seladelpar起效迅速、疗效显著、安全且耐受性良好，能够快速显著降低血清碱性磷酸酶水平（ALP）、具有显著的抗炎作用、可快速显著减轻瘙痒症状。这些结果支持了seladelpar有潜力成为治疗PBC的同类最佳、突破性治疗药物。

CymaBay Therapeutics首席执行官兼总裁Sujal Shah表示：“我们对seladelpar在PBC患者中的安全性和有效性感到非常兴奋。虽然ENHANCE研究在52周治疗期结束前已经提前终止，但12周和26周的患者顶线数据显示seladelpar具有强大的抗胆汁淤积、抗炎和止痒活性。这些结果证实了我们在II期开放标签研究中观察到的结果，并有助于增强我们的信心，在我们重新启动PBC III期研究时，将seladelpar作为一种新的治疗方法来解决患者未满足的关键需求。我们要感谢所有参与ENHANCE研究并继续支持我们努力的患者和研究人员。”PBC（图片来源：Genfit.com）

ENHANCE是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球性研究，共入组了265例PBC患者，这些患者对熊去氧胆酸（UDCA）应答不足（治疗至少12个月后，血清碱性磷酸酶水平[ALP]≥1.67 x正常上限[ULN]）或对UDAC耐受性不佳。研究中，这些PBC患者被随机分配接受安慰剂、seladelpar 5mg、seladelpar 10mg，每日口服一次。研究的主要结果指标是应答者比例，应答者定义为：治疗52周后，ALP水平 1.67 x ULN且较基线下降≥15%、总胆红素水平正常的患者。

由于研究提前终止，且达到52周时间点的患者数量较少，在数据库锁定之前，主要结果指标被修改为3个月时间点，265例患者中有167例达到该时间点。额外的关键分析比较了ALP的正常化率以及由数值评定量表（NRS）评估的瘙痒负担；这些也被调整为3个月时间点。在基线检查时，安慰剂组、5mg组和10mg组的平均ALP水平分别为293、290、291 IU/L。根据基线检查时的瘙痒NRS（0-10）评分≥4分，约有30%的患者存在中度至重度瘙痒。基线特征在3组之间是平衡的，代表了高危PBC患者群体。

结果显示，seladelpar达到了主要复合结果指标且具有高度统计学意义：治疗3个月后，10mg组（n=55）有78.2%的患者、5mg组（n=56）有57.1%的患者中实现主要复合结果，而安慰剂组（n=56）比例仅有12.5%（p 0.0001）。在seladelpar治疗的患者中，早在一个月就观察到ALP的快速、剂量依赖性降低，10mg组（n=78）、5mg组（n=78）、安慰剂组（n=78）的平均下降分别为38%、30%、2%。seladelpar的抗胆汁淤积作用进一步得到证实，10mg组有27.3%的患者在3个月时的ALP水平正常化，而安慰剂组为0%（p 0.0001）。在6个月时，这些终点出现了类似的模式，但在研究中达到这一时间点的患者人数较少。

在NRS≥4的患者中，与安慰剂相比，在仅仅治疗3个月后，seladelpar也显示出显著的、剂量依赖性的瘙痒减轻。10mg组的瘙痒NRS较基线平均减少3.2分，而安慰剂组平均减少1.6分（p 0.05）。

在治疗3个月时，seladelpar也显示出强大的抗炎活性，10mg组的平均谷丙转氨酶（ALT）降低17%，而安慰剂组为3%（p 0.05）。seladelpar治疗对γ-谷氨酰转移酶（GGT）的影响也非常显著，10mg组降低了36%，而安慰剂组降低7%（p 0.0001）。

总胆红素在所有3组中保持稳定。研究中，seladelpar具有良好的安全性和耐受性。seladelpar组和安慰剂组的不良事件相似。没有观察到≥3级的ALT升高。

seladelpar分子结构式（图片来源：medchemexpress.cn）

麻省理工大学西南医学中心教授Marlyn Mayo医学博士评论道：“瘙痒是PBC的一种令人不安的症状，有多达70%的患者经历过这种症状。对于中度到重度瘙痒的患者，其对生活质量的负面影响是显著的。在这项对照数据集中，seladelpar在减少瘙痒方面的作用为大量患者提供了临床意义的益处，这一点在迄今为止PBC患者中开展的其他良好对照的全球研究中未得到证实。由于目前还没有公认的治疗胆汁淤积性瘙痒的方法，seladelpar有潜力成为PBC患者的突破性治疗选择。”