Nature：让新冠病毒刺突蛋白保持在融合前构象设计出新型mRNA疫苗

2020年8月6日讯/100医药网BIOON/---在一项新的研究中，美国第一个进入人体试验的SARS-CoV-2实验性mRNA疫苗在一种经过精心改造的刺突蛋白的帮助下，已被证实能引起中和抗体和有益的T细胞反应。相关研究结果于2020年8月5日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“SARS-CoV-2 mRNA vaccine design enabled by prototype pathogen preparedness”。这种称为mRNA-1273的疫苗是由美国国家卫生研究院（NIH）和生物技术公司Moderna合作开发的。

这项关于这种近期进入III期人体临床试验的Moderna-NIH疫苗的最新研究描述了在小鼠体内的临床前研究结果和由美国德克萨斯大学奥斯汀分校的一个研究团队对这种刺突蛋白进行的重要基因改造。这项研究的主要作者为NIH下属的美国国家过敏与传染病研究所（NIAID）疫苗研究中心的Barney Graham和Kizzmekia Corbett以及Moderna公司的Andrea Carfi 。

图片来源：Institute for Research on Public Policy。 这篇论文的一部分描述了让SARS-CoV-2与宿主细胞融合并感染它的刺突蛋白保持稳定。早期对冠状病毒的研究对于从病毒基因组测序到人体疫苗测试的最快进展至关重要，这只需要66天。

论文共同作者、德克萨斯大学奥斯汀分校分子生物科学副教授Jason McLellan说，“有几件事是快速开发疫苗的关键，包括了解刺突蛋白的精确原子水平结构和如何让它保持稳定。尽管这一切发生得很快，但由于多年的早期研究，这种疫苗开发是可能的。”

NIAID团队和德克萨斯大学奥斯汀分校的McLellan实验室成员今年早些时候宣布，他们在收到基因序列后的几周内就确定了稳定化的SARS-CoV-2刺突蛋白的分子结构，并在Science期刊上发表了这种刺突蛋白的结构（Science, 2020, doi:10.1126/science.abb2507，参见100医药网新闻报道：深度解析为何新型冠状病毒更易于在人间传播扩散 病毒S蛋白与宿主细胞受体ACE2的亲和力竟是SARS的10-20倍！http://www.bioon.com/article/6759265.html）。NIAID和总部位于马萨诸塞州剑桥市的Moderna公司致力于开发一种信使RNA（mRNA）疫苗。据NIH的介绍，这种疫苗可以引导人体细胞表达处于融合前构象下的刺突蛋白，以引起免疫反应。这篇新的论文描述了这种疫苗阻断SARS-CoV-2感染扩散到小鼠的气管中，产生中和抗体并且促使称为记忆T细胞的免疫细胞做出反应。

这种稳定化的刺突蛋白称为S-2P蛋白，其他几种目前正在人体临床试验的冠状病毒疫苗也使用了稳定化的刺突蛋白。

SARS-CoV-2刺突蛋白是一种可改变形状的蛋白，在与宿主细胞融合前后改变它的结构。当这种刺突蛋白处于融合前的形状时，免疫系统的反应最好，所以McLellan的团队在两个关键的地方对这种蛋白进行了重新设计，使之锁定在这种形状上。

McLellan实验室博士后研究员Nianshuang Wang早在2017年就发现了让MERS-CoV的可改变形状的刺突蛋白保持稳定所必需的基因突变（PNAS, 2017, doi:10.1073/pnas.1707304114），该团队发现同样的策略在这种新型冠状病毒上也有效。这些研究人员利用对编码这种蛋白的基因序列进行较小的基因修饰，基本上使得这种蛋白分子中的弹簧加载部分变得更加坚硬，防止它重新排列。

这些研究人员没有经历痛苦的试错过程，而是在收到SARS-CoV-2病毒基因组后约一天内就设计出了必要的基因突变。McLellan实验室确定了刺突蛋白的原子级结构，研究生Daniel Wrapp收获并纯化了这种稳定化的刺突蛋白：S-2P。不久之后，NIAID的Corbett和Graham验证了S-2P蛋白在小鼠体内产生了强效抗体。（100医药网 100yiyao.com）

参考资料：

1.Kizzmekia S. Corbett et al. SARS-CoV-2 mRNA vaccine design enabled by prototype pathogen preparedness. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2622-0.

2.Locking Down Shape-Shifting Spike Protein Aids Development of COVID-19 Vaccine

https://news.utexas.edu/2020/08/05/locking-down-shape-shifting-spike-protein-aids-development-of-covid-19-vaccine/