PNAS：药物vacuolin

2020年8月17日讯/BIOON/---在一项新的研究中，来自美国波士顿儿童医院、哈佛医学院和华盛顿大学圣路易斯分校的研究人员发现两种药物在人类细胞测试中抑制了导致COVID-19疾病的新型冠状病毒SARS-CoV-2。这两种称为vacuolin-1和apilimod的药物是在多年前开发的，靶向是一种名为PIKfyve激酶的大型酶。在这项研究之前，人们对这种酶在SARS-CoV-2感染中的作用知之甚少。相关研究结果近期发表在PNAS期刊上，论文标题为“Inhibition of PIKfyve kinase prevents infection by Zaire ebolavirus and SARS-CoV-2”。

图片来自PNAS, 2020, doi:10.1073/pnas.2007837117。 论文共同通讯作者、波士顿儿童医院细胞与分子医学项目的Tomas Kirchhausen博士说，“我们的研究结果表明，利用针对SARS-CoV-2的小分子抗病毒药物来靶向这个激酶可能是一种有效的策略，以便减轻COVID-19的进展或严重性。”药物apilimod并非由Kirchhausen开发，而是由一家名为LAM Therapeutics的公司开发。

早期的研究显示可有效对抗对埃博拉病毒

当Kirchhausen在16年前发现vacuolin-1时，他发表了一篇论文，描述了它在各种细胞类型中的作用（EMBO Reports, 2004, doi:10.1038/sj.embor.7400243）。几年后，Kirchhausen与哈佛医学院卓越转化研究中心的同事们开始了长期的合作，着重关注针对新兴病毒的小分子。 他们发现，化学性质相似的vacuolin-1和apilimod都是对抗埃博拉病毒的有效抑制剂。他们当时没有公布他们的研究结果。

这两种药物都能阻止细胞中的SARS-CoV-2感染

当今年3月初COVID-19开始重创美国时，Kirchhausen在波士顿儿童医院的实验室像美国国内大多数其他实验室一样关闭了。在关闭之前，他想起了vacuolin-1对抗埃博拉病毒的疗效，以及埃博拉病毒和SARS-CoV-2等冠状病毒进入细胞的动力学是相似的。

Kirchhausen联系了曾在哈佛医学院卓越转化研究中心从事研究随后在华盛顿大学任职的Sean Whelan博士。这两人一起在Whelan在华盛顿大学的实验室用SARS-CoV-2病毒进行了研究。

Kirchhausen说，“一周之内，我们就知道apilimod在实验室中阻止SARS-CoV-2感染人体细胞的效果非常好。”在2020年4月，他在预印本网站bioRxiv上首次发表了这一发现。

那篇论文还包括对apilimod对抗埃博拉病毒和SARS-CoV-2的疗效的评论。Kirchhausen补充道，“我们发现，与apilimod一样，vacuolin-1在实验室中也是一种非常强的病毒感染抑制剂。”

一个意外的巧合是，一个不相关的研究小组发布了一篇相关论文（bioRxiv, 2020, doi:10.1101/2020.04.16.044016）。在对1.2万种处于临床阶段或获得美国食品药物管理局（）批准的小分子的筛选中，该研究小组发现了apilimod是抑制SARS-CoV-2病毒复制的最佳药物之一。该论文随后发表在Nature期刊上（Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2577-1）。

vacuolin-1和apilimod联手对抗COVID-19

与此同时，apilimod的平行开发最终落地于AI Therapeutics，因为它在治疗性疾病的I期和II期中未能显示出任何益处，这是它的最初目的。虽然这些试验并不成功，但阿普利莫德在700名健康志愿者和患者中进行的临床测试显示，即使给患者高剂量服用一年以上，也没有产生明显的副作用。

与此同时，在治疗性疾病的I期和II期临床试验中，apilimod未能显示出任何益处，对这种药物的平行开发最终落到AI Therapeutics公司身上。尽管这些临床试验都没有成功，但是apilimod在700名健康志愿者和患者身上进行的表明，即使高剂量给患者服用一年以上，也不会产生明显的副作用。

在Kirchhausen的论文于今年4月份出现在bioRxiv上后，AI Therapeutics公司和Kirchhausen合力对抗COVID-19。利用Kirchhausen的论文中的一些数据以及其他人的药物筛选信息，AI Therapeutics公司获得了的批准，研究apilimod对抗COVID-19，看看它是否能降低这种疾病的严重性。

apilimod如今用于COVID-19中

今年7月下旬，AI Therapeutics公司宣布了利用apilimod开展一项新的随机、双盲、安慰剂对照研究（称为LAM-002）。该临床研究将测试apilimod在约142名确诊的早发型COVID-19疾病患者中减少病毒载量的安全性、耐受性和有效性。