重磅!两篇Nature论文初次提出癌症情况免疫疗法，使用远景宽广

2020年11月1日讯/BIOON/---虽然基于免疫的癌症医治获得了明显的胜利，然则并不是每团体都对这些办法有反响，并且癌症复发也会产生。世界各地的迷信家们都在竞相寻觅办法来改良免疫疗法在人体中的医治后果。但是，在两项新的研讨中，来自美国留念斯隆-凯特琳癌症中间和康奈尔年夜学等研讨机构的研讨人员指出这能够过于狭窄地存眷这个成绩。相干研讨成果近期揭橥在Nature期刊上，论文题目辨别为“TGF-β suppresses type 2 immunity to cancer”和“Cancer immunotherapy via targeted TGF-β signalling blockade in TH cells”。

阻断免疫细胞（左边）中的TGF-β可触发小鼠肿瘤中的细胞逝世亡（蓝色），图片来自Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2836-1。 依据这两篇论文的通信作者、留念斯隆-凯特琳癌症中间家Ming Li博士的说法，年夜多半现有的免疫疗法，包含免疫反省点阻断和CAR-T细胞疗法，旨在促使免疫零碎找到并杀逝世癌细胞---这是对疾病的正面进击。

然则，也须要支撑性的情况---平安的港湾，以便在那边茁壮发展。Li博士说，“它们须要血管为它们供给养分。”

摧毁这些平安口岸能否可以直接地凑合这一内敌？Li博士以为谜底是确定的，并且他在这两篇论文中支撑这一概念。

他说，“我们晓得，免疫零碎十分擅长辨认无害的入侵者，并准确地进击它们。但这不是我们的免疫零碎维护我们免受威逼的独一方法。它还能增进受损组织的愈合，使抱病原体无法在体内扎根。我们现在发明，这后一种感化也可以被征召到抗击癌症的奋斗中来。”Li博士和他的同事们发明，他们可以经过促使免疫细胞开启四周的伤口修复进程，来克制小鼠体内的癌症。在这个进程中，滋养癌症的血管被去除，如许癌细胞就会饿逝世。这是一种被Li博士称为“癌症情况免疫疗法（cancer environment immunotherapy）”的办法。

伤口与癌症

要懂得伤口愈合若何有助于遏制癌症，请思索当一团体受伤时产生的情形，比方说被刀割伤。在晚期阶段，伤口会发炎---变红、发烧、肿胀。在伤口愈合的这一阶段，血管扩大，免疫细胞冲出来对立能够惹起沾染的仇敌并清算碎片。然则，在此之后，伤口会被新的组织填满，炎症也会消逝。

伤口愈合进程中的一个主要脚色是一种叫做TGF-β的分子，它的存在跟着炎症周期的变更而变更。在癌症“伤口”的情形下，TGF-β会继续存在，并使癌症发展好转。相反，阻断它的感化就会克制发生。此前的研讨已标明，这种克制感化依附于称为T细胞的免疫细胞。

Li博士和他的团队想更多地懂得当TGF-β遭到阻断时，哪些T细胞介入克制癌症发展。他们最后猜想，一种称为CD8 T细胞的T细胞亚群，即“杀伤性”T细胞，担任克制发生。然则，当他们经过手腕去除小鼠CD8细胞中的TGF-β受体时，这对癌症发展没有影响。

接上去，他们想懂得一种分歧的T细胞细胞亚群，即所谓的CD4 T细胞，也就是“帮助性”T细胞，能否可以说明这种癌症克制景象。现实上，经过手腕去除CD4 T细胞中的TGF-β受体，可以明显下降小鼠体内的癌症发展。

在这种情形下，CD4 T细胞是若何增进癌症掌握的呢？Li博士和他的同事们发明，这些细胞能增进肿瘤四周的伤口愈合。作为这一进程的一部门，为肿瘤供给养分的血管被明显地重塑，在肿瘤四周构成了一种维护墙，褫夺了供给给的养分。

这些揭橥在第一篇论文中的研讨成果标明阻断CD4 T细胞中的TGF-β旌旗灯号，可以激活弱小的伤口愈合反响，从而直接阻拦癌症发生。

然则对那些曾经发展的，又该若何呢？阻断TGF-β能克制它们吗？Li博士和他的团队在第二篇论文中揭橥的第二组试验中商量了这个成绩。

他们设计了一种基于抗体的药物，该药物可以同时与TGF-β和帮助性T细胞（Th细胞）联合。他们发明，这种被他们称为4T-Trap的药物可以明显削减小鼠体内的癌症。

之前试图阻断TGF-β来医治癌症的办法并不胜利，这能够是由于这种卵白在体内有好多感化，是以完整阻断它能够会惹起严重的反作用，比方心脏成绩，甚至呈现新的癌症。但4T-Trap将TGF-β阻断分子直接靶向CD4 T细胞，所以反作用会削减。换句话说，这是一种更具针对性的办法。

“冲动人心的回归”

现实上，CD4 帮助性T细胞而不是CD8杀伤性T细胞发扬症结感化的现实让这些研讨人员觉得有些不测。Li博士说，“现在，辨认癌细胞的CD8细胞毒性T细胞成了核心。假如是T细胞介导的，那么必定是CD8 T细胞，这简直成了教条。这也是我们最后的假定。但现实证实并非如斯。”

但是这些发明并非完整没有先例。现实上，增进伤口愈合可以极年夜地遏制癌症停顿的发明与之前的研讨任务很好地联合起来。20世纪80年月中期，癌症研讨者Harold Dvorak在New England Journal of Medicine期刊上揭橥了一篇现在很出名的题目为“Tumors: Wounds That Do Not Heal”的文章，在该文章中，他以为肿瘤实质上是“不愈合的伤口”。征用正常的伤口愈合来协助本人发展。它们经过征用针对组织毁伤的晚期免疫反响---例如，新血管的发展---来茁壮生长，然则当这些血管被移除时，它们就永远无法进入伤口愈合的前期阶段。 Li博士说，“经过阻断帮助性T细胞中的TGF-β，我们让伤口愈合运转到完成。我们治愈了癌症的伤口。”

在回想了他的研讨成果与这些晚期发明相照应之后，Li博士说，“这是一个令人高兴的回归。”

他提出，此类的“癌症情况免疫疗法”能够成为以后基于免疫的癌症医治办法的无力弥补。他的试验室今朝正在与留念斯隆-凯特琳癌症中间的大夫研讨人员协作，以便将这些新发明转化为临床理论。（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

1.Ming Liu et al. . Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2836-1.

2.Shun Li et al. . Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2850-3.

3.Harold F. Dvorak. . NEJM, 1986, doi:10.1056/NEJM198612253152606.

4.New studies support the concept of "cancer environment immunotherapy"

https://medicalxpress.com/news/2020-10-concept-cancer-environment-immunotherapy.html