两篇Nature论文提醒Hsp70伴侣卵白消融α |
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2020年11月16日讯/BIOON/---在诸如帕金森病之类的很多神经退行性疾病中,称为淀粉样纤维(amyloid fibril)的卵白集合物在年夜脑中构成,并被以为会招致神经元细胞逝世亡。但是,神经元也存在一种可以对立淀粉样纤维甚至可以消融已构成的淀粉样纤维的细胞进攻机制。这种进攻机制是基于伴侣卵白---热休克卵白70家族(Hsp70)---帮助卵白折叠的活性。
在两项新的研讨中,来自德国德国癌症研讨中间和海德堡年夜学的研讨人员研讨了Hsp70零碎若何在试管平分解帕金森病特异性α-突触核卵白(α-synuclein)构成的淀粉样纤维。在Bernd Bukau博士的引导下,他们等待他们的研讨结果可以为帕金森病的发生方法和能够采用的对它施加影响的办法供给新的见地。相干研讨成果于2020年11月12日在线揭橥在Nature期刊的两篇论文中,论文题目辨别为“Molecular dissection of amyloid disaggregation by human HSP70”和“HSP40 proteins use class-specific regulation to drive HSP70 functional diversity”。
HSP70解聚酶复合物(disaggregase machinery)的构造特色,图片来自Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2904-6。
不管是照样人体细胞,细胞中的卵白都须要折叠到它们的自然形态。构成卵白的氨基酸链付与了特定的三维构造,从而使得卵白发扬功效。这种准确的折叠形态不时遭到内部和外部身分的威逼,这能够会招致毛病的折叠,因此毁坏卵白的功效。有一种风险是,受损的卵白集聚集在一路,或许说凝聚成较长的链,即淀粉样卵白纤维。比方,帕金森病中的α-突触核卵白就会产生这种情形。而这些淀粉样卵白纤维又是构成更年夜堆积物的终点。
Bukau说明说,“这种纤维状集合物的构成进程会伤害细胞,甚至招致细胞逝世亡,就像帕金森病和阿尔茨海默病等神经退行性疾病中的情形一样。”
Bukau的研讨重点是若何消融这些卵白聚合物。在晚期的研讨任务中,他和他的团队胜利地肯定了一种细胞活性在消融纤维状集合物中起侧重要感化,这种活性是基于Hsp70家族的伴侣卵白。Hsp70伴侣卵白协助其他卵白停止折叠,甚至可以别离和从新折叠集合的卵白。
在第一项新的研讨中,Bukau和博士后研讨员Anne Wentink博士及其同事们提醒了Hsp70对帕金森病特异性α-突触核卵白淀粉样纤维的影响。α-突触核卵白是一种小卵白,有助于在年夜脑中释放称为神经递质的信使分子,不外它切实其实切功效依然不清晰。它之所以被人们所熟知,是由于在帕金森病患者中发明了这种特别卵白的年夜量堆积,并与这种疾病有因果关系。
在生化试验中,这些研讨人员可以证明人Hsp70伴侣卵白依附两个特定的帮助伴侣卵白(co-chaperone)错误---DNAJB1和HSP110---的协助来消融α-突触核卵白构成的淀粉样纤维。这些卵白的遭到准确调控的互相感化招致在这些淀粉样纤维外表上构成伴侣卵白复合物,然后将这些卵白集合物分化。
Wentink博士说明说,“恰是很多伴侣卵白在α-突触核卵白纤维外表上的部分积聚,发生了分化这些淀粉样纤维和别离α-突触核卵白分子的力气。”这些伴侣卵白之间在淀粉样纤维无限外表上的极为切近在发生足够强的拉力来毁坏这些淀粉样纤维方面起着决议性的感化。
在第二项新的研讨中,这些研讨人员侧重存眷一种以前未知的调控机制:一种分子开关激活Hsp70伴侣卵白的全体活性,从而消融淀粉样纤维。这一机制基于DNAJB1帮助伴侣卵白的分歧部门与Hsp70伴侣卵白之间存在直接互相感化的序列。这最终激活Hsp70应用ATP作为能量起源,使得它有能够无效地联合并分化这些淀粉样纤维。
Bukau弥补道,“我们这两项研讨的最新成果让我们在分子角度上对淀粉样纤维是若何被消融的有了新的懂得。我们可以证明,这种伴侣卵白就像一台机械一样发扬感化,以消融这些淀粉样纤维。”依据Bukau的说法,这为开辟特异性地靶向基于这种伴侣卵白的细胞进攻机制的药物来对立淀粉样卵白构成开拓了新门路。是以,更好地懂得这种伴侣卵白的活性若何影响神经退行性疾病的停顿,关于应用这些研讨中描绘的发明开辟新的疗法具有至关主要的意义。(100医药网 100yiyao.com)
参考材料:
1.Anne S. Wentink et al. . Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2904-6.
2.Ofrah Faust et al. . Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2906-4.
3.How molecular chaperones dissolve protein aggregates linked to Parkinson"s disease
https://medicalxpress.com/news/2020-11-molecular-chaperones-dissolve-protein-aggregates.html
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