Science：重磅!提醒介导microRNA降解的新机制，无望开辟出医治各类疾病的新疗法

2020年11月16日讯/BIOON/---在一项新的研讨中，来自美国德克萨斯年夜学东北医学中间的研讨人员发明一种细胞用来降解巨大核糖核酸（microRNA, ）的机制，个中miRNA是调理细胞中卵白数目的分子。这一发明不只说明了细胞的外部运作情形，并且最终能够让人们开辟出对立沾染病、癌症和其他一系列安康成绩的新办法。相干研讨成果于2020年11月12日在线揭橥在Science期刊上，论文题目为“A ubiquitin ligase mediates target-directed microRNA decay independently of tailing and trimming”。

Han、Mendell及其同事们发明了一种构成了泛素衔接酶（黄色）的卵白组装物，它感化于microRNA（白色）和与microRNA联合在一路的Argonaute卵白（蓝色），以便microRNA随后蒙受降解。这种机制普遍调理多种细胞类型和组织中的microRNA程度。图片来自UT Southwestern Medical Center。 迷信家们早就晓得，基因包括了制作无机体内每种卵白的指令。但是，各类进程调理分歧的卵白能否发生以及所发生的卵白数目。个中的一个机制触及miRNA，miRNA是一类较小的物资片断，可招致细胞中与之互补的信使RNA（mRNA）分化，从而阻拦mRNA序列翻译为卵白。

自从1993年发明miRNA以来，迷信家们曾经积聚了关于数百种分歧的miRNA分子和它们的靶标、掌握它们的发生和成熟的机制以及在发育、心理学和疾病中的感化的丰厚常识。但是，论文通信作者、德克萨斯年夜学东北医学中间分子生物学系传授兼副主任Joshua Mendell和论文第一作者、Mendell试验室博士后研讨员Jaeil Han说明说，人们对细胞在应用完miRNA后若何处理它们知之甚少。

Mendell说明说，“只需miRNA分子在细胞中逗留，它们就会削减靶mRNA编码的卵白发生。是以，懂得细胞若何在不再须要miRNA时除去它们是充沛懂得它们若何以及何时发扬它们的感化的症结。”

为了答复这个成绩，Mendell、Han和他们的同事应用CRISPR-Cas9，这是一种基因编纂对象，比来开辟它的两位迷信家取得了2020年诺贝尔化学奖。Mendell说，经过充任“分子铰剪”，这个基因编纂零碎可以移除单个基因，让人们摸索该基因的功效。

在一种称为K562的人类癌症细胞系中，这些研讨人员应用CRISPR-Cas9靶向人类基因组中2万个卵白编码基因中的年夜部门，旨在寻觅任何招致一种平日寿命较短的称为miR-7的miRNA在细胞中逗留的基因。他们的搜刮最终发明，至多有10个基因是降解这种miRNA所须要的。

这些研讨人员懂得到，这些基因编码的卵白在细胞中集合在一路，构成一个更年夜的称为cullin-RING泛素衔接酶（cullin-RING ubiquitin ligase, CRL）的复合物，这个复合物的功效是标志其他卵白以便后者随后蒙受毁坏。Mendell说，这种特别的泛素衔接酶以前从未被描绘过，然则像其他泛素衔接酶复合物一样，它似乎是为了标志注定要蒙受降解的卵白。但是，进一步的研讨标明，CRL不是标志miR-7自己，而是标志一种名为Argonaute的卵白，该卵白可以在细胞中运输miRNA。

一旦附着在miR-7上的Argonaute卵白蒙受靶向降解，这个miRNA就会暴露在细胞中---这种形态会触发细胞应用RNA降解酶来毁坏这个miRNA。

这些研讨人员发明，这种泛素衔接酶复合物（即CRL）不只是降解K562细胞中miR-7的症结，也是降解其他细胞类型和物种中多种其他miRNA的症结。这些成果标明，这种miRNA降解机制普遍发扬感化，用于掌握植物发育进程中和各个组织中的miRNA程度。鉴于其他研讨已标明各类miRNA的异常程度与各类疾病和沾染有关，是以找到掌握miRNA降解的办法---无论是铲除细胞中有成绩的miRNA，照样坚持无益的miRNA---都能够代表着医治这些疾病的新办法。

Han说，“十多年来，迷信家们不断在寻觅细胞降解miRNA的机制。现在，我们发明了可以完成这一义务的一种新的细胞复合物，我们将可以使用这一发明来更好地舆解miRNA是若何被调控的，而且，我们愿望最终开辟新的疗法。”（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

1.Jaeil Han et al. . Science, 2020, doi:10.1126/science.abc9546.