PNAS：新发明!CHD7基因或是人类胚胎正常发育的潜在症结因子!

2020年12月8日 讯 /100医药网BIOON/ --近日，一篇登载在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研讨申报中，来自阿拉巴马年夜学伯明翰分校等机构的迷信家们经过研讨说明了诱发名为CHARGE综合征(CHARGE结合畸形、鼻孔闭锁畸形)的严重出身缺点的缘由和分子机制。文章中，研讨人员胜利掉活了小鼠胚胎神经嵴细胞中名为CHD7的基因，随后追踪发育中的心脏神经嵴细胞中CHD7基因的掉活若何诱发心脏右心室流出道（outflow tract）和年夜动脉的严重缺点，并招致胎儿围产期逝世亡。胚胎所产生的心脏缺点和其它出身缺点相似于人类CHARGE综合征缺点，今朝已知的CHD7的渐变会诱发年夜约70%的人类CHARGE综合征。

图片起源：Ryddragyn/Wikipedia

这项研讨中，研讨人员说明了迷信界中一种历久存在的争议，此前一些研讨人员试图改动神经嵴细胞中CHD7的功效，但却并不克不及诱发多种小鼠模子呈现心脏缺点，本文研讨中研讨人员就对此停止了改良，他们应用更好地分子铰剪来剔除CHD7基因的症结部门从而使其掉活。研讨者不测地发明，除了曾经肯定的ATP依附的染色质重塑活性外，CHD7还存在一种新型的表不雅遗传学功效；诸如CHD7等染色质重塑因子能应用ATP来重塑染色质，从而就会使得选择性的基因停止表达，在一个受精卵发展成为一个至多包括200种分歧类型细胞（这些细胞都来自于雷同的DNA基因组，但其会应用分歧的基因法式停止分化）的庞杂胚胎的进程中，特定基因群的封闭或开启都是胚胎发育的根底。

除了染色质的重塑活性外，研讨者还发明，CHD7还能以一种ATP依附性的方法来招募组卵白润饰酶类，从而靶向增进并加强基因组上位点的活性。研讨者Jiao说道，我们发明，CHD7还可以直接招募H3K4甲基转移酶来感化到靶向元件，CHD7的这种双重活性或许就代表了一种无效的机制来调和核小体的重塑以及这些靶向位点上H3K4的甲基化润饰。而CHD7核小体重塑子和组卵白甲基化润饰机械之间的互相感化或许能构成一种正向的反应环来波动靶向元件上的表不雅遗传学形态。

除了说明CHD7在调理心脏神经嵴细胞发育中所饰演的主要细胞智能脚色外，研讨者还表现，CHD7基因上的单一点渐变还足以诱发哺乳植物呈现严重的发育缺点和胚胎致逝世效应；研讨人员还应用转录组学剖析提醒了，CHD7可以调理对心脏神经嵴细胞发育十分症结的基因收集的表达。紧接着研讨人员停止了卵白质-卵白质之间互相感化的挑选，成果发明，CHD7可以直接与多种发育妨碍渐变的卵白质产生互相感化，个中之一就是WDR5，其是H3K4甲基转移酶复合体的焦点成分。CHD7与WDR5之间的互相感化还说明了CHD7招募组卵白润饰酶来靶向感化基因组上启动子或加强子位点的才能。研讨者表现，揭秘CHD7卵白的互作组标明，CHD7或许介入了更为普遍的机体心理学进程以及人类疾病的产生，这或许要比此前研讨人员预期的更多。

研讨者Jiao说道，主要的是，我们供给了一种分子框架来挑选候选成员，从而查询拜访CHD7的功效，以及CHD7相干疾病和表型的分子病因学机制。CHD7两种分歧功效的发明或具有主要的临床意义和价值。最初研讨者表现，我们的研讨数据标明，携带过早终止暗码子的患者与携带错义渐变的患者能够会表示出分歧的分子改动，是以这些患者或许就须要停止个别化的医治干涉从而改良其病情。（100医药网100yiyao.com）

原始出处：

Shun Yan,Rassarin Thienthanasit,Dongquan Chen, et al., Proceedings of the National Academy of Sciences (2020). DOI: 10.1073/pnas.2005222117