Cell Metab：新研讨提醒维护癌细胞免受铁灭亡的新机制

2021年1月17日讯/BIOON/---癌症的特征包含疾速的细胞增殖和代谢运动。但这些进程也会招致细胞氧化应激的添加，以及细胞灭亡危险的添加。为了躲避超速成长带来的负面效果，癌细胞会刺激削减氧化应激的路径来防止细胞灭亡。在一项新的研讨中，来自美国莫菲特癌症中间的研讨职员申报了一种新发现的生化路径，该路径可以维护癌细胞免受一种叫做铁灭亡（ferroptosis）的细胞灭亡。相关研讨成果近期颁发在Cell Metabolism期刊上，论文题目为“Non-canonical Glutamate-Cysteine Ligase Activity Protects against Ferroptosis”。

图片来自Cell Metabolism, 2020, doi:10.1016/j.cmet.2020.12.007。

铁灭亡是一种特别类型的细胞灭亡，是由细胞内氧化不屈衡惹起的。铁灭亡会招致细胞膜中的脂质分子产生变动，可以由半胱氨酸饥饿（cysteine starvation，指的是半胱氨酸缺乏）惹起。

半胱氨酸是一种氨基酸，是卵白的构成身分之一，也被身材用于许多紧张的心理进程，包含细胞生活、对氧化还原反馈的调理和能量转移。鉴于半胱氨酸在正常进程中起着症结作用，对半胱氨酸进行高度调控以避免这种氨基酸的适量或不敷。

一些分歧类型的癌症适度表白在半胱氨酸调理中起紧张作用的分子。这标明下降半胱氨酸程度能够会对癌症成长发生负面影响。现实上，已有研讨标明，克制半胱氨酸摄取或让癌细胞蒙受半 胱氨酸饥饿，可以诱导癌细胞阅历细胞灭亡。然而，半胱氨酸饥饿刺激的上游进程尚不分明。在这项新的研讨中，这些研讨职员进行了一系列的试验室查询拜访，以相识半胱氨酸被褫夺后哪些分 子被激活，以及这会若何影响细胞。

这些研讨职员发现，癌细胞可以激活维护本人免受半胱氨酸饥饿招致的细胞灭亡的旌旗灯号通路。当他们让非小细胞肺癌细胞阅历半胱氨酸饥饿时，这些癌细胞开端产生铁灭亡。然而，半胱氨酸饥饿也招致一种名为γ-谷氨酰肽（γ-glutamyl-peptide）的小分子的不测积聚，这种小分子可以维护癌细胞免受铁灭亡。他们发现γ-谷氨酰肽是通过卵白GCLC的活性合成的。在正常环境 下，GCLC参加了应用半胱氨酸和谷氨酸合成抗氧化剂谷胱甘肽的第一步。 然而，这种新发现的GCLC活性产生在半胱氨酸缺乏的环境下，而且对限定谷氨酸积聚和这种氧化剂发生很紧张。

这些研讨职员进一步阐发了节制GCLC介导的肽合成的旌旗灯号机制，发现GCLC遭到卵白NRF2的调控。他们发现，在正常前提下，NRF2调理GCLC以发生谷胱甘肽，但在半胱氨酸饥饿的前提下，NRF2调理GGLC发生以γ-谷氨酰肽。

论文通信作者、莫菲特癌症中间癌症心理学系助理成员Gina DeNicola博士说，“众所周知，NRF2在阻止细胞氧化中起侧重要作用，而且在肺癌中常常失调。NRF2阻止铁灭亡的才能对癌症有重 要意义，特殊是肺癌。在肺癌中，通常通过KEAP1和NRF2产生渐变来激活NRF2。”（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

1.Yun Pyo Kang et al. . Cell Metabolism, 2020, doi:10.1016/j.cmet.2020.12.007.

2.Researchers discover biochemical pathway that protects cells from ferroptosis

https://medicalxpress.com/news/2021-01-biochemical-pathway-cells-ferroptosis.html