Cell提醒：苦味“赛过”甜味背地的神经调控机制

“Hardwired circuit”介导了由内部化学刺激和外部需求旌旗灯号惹起的许多行动反馈，味觉体系便是一个由多级“Hardwired circuit”调控其行动反馈的经典例子，能确保植物对味觉刺激作出正确的后天预约的反馈，比方对甜的有能量的食品的爱好和摄入， 以及对苦的有毒物资的讨厌和逃避。

位于味蕾的特定味觉受体细胞辨认味觉分子， 从而开启了味觉旌旗灯号向年夜脑的逐层通报。味觉受体细胞起首把味觉旌旗灯号通报给外周味觉神经节， 然后再由外周味觉神经节通报给位于脑干的孤束核。孤束核进一步通过直达站， 臂旁核和丘脑，将味觉旌旗灯号通报到味觉皮层。

哺乳植物味觉神经生物学的研讨过来始终以来次要集中在味觉受体细胞若何辨认味觉分子，以及研讨味觉神经环路若何通报编码味觉旌旗灯号从而发生味觉相关行动。通过Zuker 试验室和其他试验室的尽力，酸甜咸苦鲜这五种根本味觉的受体曾经逐个被克隆和鉴定了。对位于分歧味觉直达站的味觉神经元的钙成像研讨任务发现，味觉旌旗灯号次要以标志线（labeled line）的方式从外周向年夜脑通报。当味觉旌旗灯号终极达到味觉皮层后，位于分歧区域的特定皮质神经元编码了分歧的根本味觉。杏仁核承受来自皮层的味觉信息从而决议了对分歧味觉的喜恶。虽然咱们关于味觉体系若何辨认编码味觉刺保守而发生响应的刻板后天行动 （stereotypic innate behavior）有一定的相识，咱们关于味觉的“Hardwired circuit”的调理性和可塑性以及以此为根底发生顺应性行动的机制却知之甚少。

近日，美国哥伦比亚年夜学的Charles S. Zuker团队（一作为Jin Hao博士）在Cell 上颁发了题为“Top-Down Control of Sweet and Bitter Taste in the Mammalian Brain”的文章。该文章通过对苦味克制甜味这一征象的神经环路机制的研讨，提醒了由上而下的反应通路在调理味觉行动中的紧张作用。

起首通过对一系列候选Cre 品系的功效性挑选（应用Cre 在特定神经元中表白GCaMP然后用光纤光度丈量 (fiber photometry)记载对味觉刺激的相应），作者在孤束核（也便是味觉在年夜脑中的第一个直达站）发现了别离对甜味和苦味刺激有特异反馈的两群神经元，此中表白Calb2的神经元对甜味有特异的反馈， 而表白Sst的神经元对苦味有特异的反馈。对Sst 和Calb2 在孤束核中的表白的阐发显示甜味神经元 （Calb2+）和苦味神经元（Sst+）为空间上稠浊散布，但互不堆叠的两个神经群， 这就支持了在孤束核味觉信息以标志线方式编码的概念。

然则Calb2+ 和 Sst+ 所标志的两组神经元是不是特同性地介导了对甜味和苦味的行动反馈呢？为了答复这个成绩， 作者设计了一系列功效得到（gain-of-function）和 功效缺失（loss-of-function）试验来检测把持这些神经元对小鼠味觉相关行动的影响。他们发现当小鼠饮水时，用光办法激活Calb2+ 神经元诱发年夜量饮水，而反之激活Sst+ 神经元则克制饮水。在味觉辨认行动 （三端口或四端话柄验）中， 当小鼠颠末训练通过到分歧的端口饮水来“申报”它们所尝到了甜味或苦味物资后，光激活Calb2+ 神经元匆匆使小鼠到与甜味物资绝对应的端口饮水，就如同小鼠尝到了甜味。而光激活Sst+ 神经元使得小鼠到与苦味物资绝对应的端口饮水，则标明小鼠将激活Sst+ 神经元同等于尝到了苦味物资。另一方面，在功效缺属实验中，当用白喉毒素去除Calb2+ 神经元后，小鼠变得不再偏好甜水(但对低盐的偏好和对苦酸的讨厌不受影响)。反之，去除Sst+ 神经元后，小鼠变得不再讨厌苦水（但对甜的偏好和对酸的讨厌不受影响）。上述一系列功效把持试验证实孤束核中Calb2+ 和Sst+ 神经元别离是甜味和苦味的神经底物，介导了典型的甜味和苦味相关的行动。

作者进一步应用这些神经底物来研讨苦味是若何克制甜味这一成绩。苦味克制对甜味的偏好长短常紧张的一种生物征象，由于它确保了植物在无毒平安的环境下才摄入食品。作者发现苦味物资会克制孤束核中Calb2+甜味神经元对甜味物资的反馈，这与行动学研讨上在甜味物资中掺加苦味物资会克制小鼠对甜味物资的爱好是一致的。为相识释这背地的神经环路机制，他们展开了一系列的神经环路示踪 （腺相关病毒和狂犬病毒示踪）和脑片电心理试验，从而提示了能够与此相关的两条反应通路。此中一条正反应通路从苦味皮层间接投射到孤束核并可以激活Sst+苦味神经元，另一条负反应则是从苦味皮层经中央杏仁核投射到孤束核并可以克制Calb2+甜味神经元。为了证实上述反应通路参加到了苦味对甜味的克制，作者设计了两组互补的试验。在第一组试验中，他们激活苦味皮层或许苦味皮层到中央杏仁核的投射，并同时记载孤束核中Sst+苦味神经元和Calb2+甜味神经元对苦和甜刺激的反馈。他们发现激活苦味皮层会加强Sst+苦味神经元对苦味物资的反馈。而激活苦味皮层或苦味皮层到中央杏仁核的投射则会克制Calb2+甜味神经元对甜味物资的反馈。在第二组试验中，他们通过用NBQX 药物克制中央杏仁核的活性，发现这时孤束核中苦味对甜味反馈的克制会削弱，同时在小鼠行动上也表示出苦味无奈无效地克制对甜味的偏好。更为症结的是，当用光的办法克制中央杏仁核到孤束核的投射，小鼠尽管仍然逃避单纯的苦味物资，但却可以年夜量摄入苦味甜味混合物，这就间接证实了中央杏仁核到孤束核这条神经通路在苦味克制甜味中的紧张作用。