研讨提醒CD4+ T细胞中新的DNA感知通路及其介导苍老相关本身免疫病的调控机制 |
![]() |
近期,中国迷信院上海养分与安康研讨所研讨员肖意传课题组与中科院上海药物研讨所研讨员郑明月单干,在Immunity上,在线颁发题为Cytoplasmic DNA sensing by KU complex in aged CD4+ T cell potentiates T cell activation and aging-related autoimmune inflammation的研讨结果。该研讨提醒了KU复合物介导CD4+ T细胞中的DNA感知,进而介导苍老相关病的调控机制。
生齿老龄化是我国甚至天下以后面对的严重社会成绩,跟着年龄的增年夜,正常机体表示为苍老的状态,而免疫体系的苍老是此中突出和紧张的成绩,其也是老年个别易发慢性炎症与病的紧张起因。T细胞介导的顺应性免疫是机体诱发性炎症的症结驱能源,尽管苍老惹起的胸腺萎缩会招致初始T细胞输入的削减,但老年个别外周T细胞的数目并未削减,其起因是外周T细胞在苍老的状态下会产生稳态增殖与活化。然而,学界尚不分明苍老诱导T细胞稳态增殖进而匆匆进本身免疫性炎症产生倒退的详细调控机制。
该研讨发现,在老年小鼠和人的CD4+ T细胞胞质中存在DNA年夜量累积的征象,且这些积聚的DNA会匆匆进TCR诱导的CD4+ T细胞的增殖与活化,阐明T细胞本身会通过DNA感知而匆匆进其功效活化。研讨职员通过质谱联合免疫印迹技术发现,T细胞中细胞质DNA并不与cGAS,而是与KU复合物(KU70/KU80)进行联合。若应用小分子克制剂STL127705阻断KU复合物与DNA的联合,则显着克制了DNA诱导的CD4+ T细胞的增殖与活化,进而缓解了老年小鼠本身免疫性炎症的产生倒退,阐明DNA诱导的T细胞功效活化确切是通过KU复合物感知DNA介导的。进一步研讨发现,KU复合物在T细胞的细胞质中年夜量表白,其在CD4+ T细胞中辨认DNA后可匆匆进DNA-PKcs的磷酸化激活,进而介导ZAK的T169位点的磷酸化,活化的ZAK再通过磷酸化AKT激活上游mTOR通路,从而加强CD4+ T细胞的增殖和活化。是以,CD4+ T细胞中KU复合物介导的DNA感知通路的激活是招致老年小鼠本身免疫性炎症产生倒退的症结机制。
为了摸索干涉这一新发现的DNA感知通路进而克制苍老相关本身免疫性炎症的医治战略,研讨职员应用热量限定(CR)或模拟间歇性进食(FMD)处置老年小鼠,发现这两种节食形式均能显着下降老年小鼠CD4+ T细胞的DNA毁伤和细胞质DNA累积,从而克制了ZAK-T169位点的磷酸化及上游AKT/mTOR旌旗灯号的激活,终极克制了CD4+ T细胞的活化和苍老相关本身免疫病症状。进一步地,基于DNA感知通路中鉴定到的症结卵白激酶ZAK,研讨职员应用深度培训联合分子模拟的办法,从年夜约13万个化合物库中挑选得到了可特同性克制ZAK激酶活性的iZAK2,发现iZAK2可无效克制DNA诱导的CD4+ T细胞增殖活化,由此缓解了老年小鼠本身免疫病的病理症状。
综上,该研讨提醒了苍老CD4+ T细胞中不依赖于cGAS/STING的DNA感知旌旗灯号通路,其可匆匆进T细胞的活化和增殖并招致苍老相关本身免疫病的产生倒退。进一步研讨和开辟阻断T细胞中DNA感知旌旗灯号传导的克制剂能够无利于临床医治与苍老相关的本身免疫性疾病。(100yiyao.com)
医药网新闻
- 相关报道
-
- 百奥赛图与百济神州达成抗体分子许可协议,加速创新药物开发 (2025-07-10)
- Nature Biotechnology:基因编辑的“瑞士军刀”!16种序列特异性编辑器诞生,实现对DNA的“按需编程” (2025-07-10)
- STTT:膳食脂肪酸调教T细胞!港大团队发现,棕榈酸会削弱γδ-T细胞的抗肿瘤作用,而油酸可逆转 (2025-07-10)
- 《神经病学》:重大人生打击,与阿尔茨海默病相关病理发展和大脑结构的变化有关! (2025-07-10)
- J Hematol Oncol:突破T细胞白血病治疗瓶颈——双靶点CAR-T细胞有望带来新希望 (2025-07-09)
- 《自然·医学》:世卫组织最新预警!全球08-17年出生的人,或有1560万会患胃癌,76%归因与幽门螺杆菌感染,2/3发生在亚洲 (2025-07-09)
- 精鼎医药宣布两位 FDA 权威专家加入我司咨询团队,进一步增强监管事务、医学及 AI 领域专业实力 (2025-07-08)
- Mater Today Bio:干细胞球联手纳米颗粒水凝胶精准改善糖尿病创面环境,加速伤口愈合新突破 (2025-07-08)
- J Anim Sci Biotechnol研究揭秘美味密码:益生菌联手重塑肠道菌群,经肠-肌轴提升猪肉鲜味与品质 (2025-07-08)
- Science:告别序列依赖,为你的染色体“扫码”——每条染色体竟自带独一无二的“条形码 (2025-07-07)
- 视频新闻
-
- 图片新闻
-
医药网免责声明:
- 本公司对医药网上刊登之所有信息不声明或保证其内容之正确性或可靠性;您于此接受并承认信赖任何信息所生之风险应自行承担。本公司,有权但无此义务,改善或更正所刊登信息任何部分之错误或疏失。
- 凡本网注明"来源:XXX(非医药网)"的作品,均转载自其它媒体,转载目的在于传递更多信息,并不代表本网赞同其观点和对其真实性负责。本网转载其他媒体之稿件,意在为公众提供免费服务。如稿件版权单位或个人不想在本网发布,可与本网联系,本网视情况可立即将其撤除。联系QQ:896150040