研讨发现乙醛脱氢酶2调控肝脏胆固醇代谢机制

Redox Biology在线颁发了中国迷信院上海养分与安康研讨所尹慧勇课题组题为Acetaldehyde Dehydrogenase 2 Regulates HMG-CoA Reductase Stability and Cholesterol Synthesis in the Liver的最新研讨结果。该研讨提醒了乙醛脱氢酶2（Acetaldehyde Dehydrogenase 2，ALDH2）通过调控肝脏胆固醇从头合成进程中一个症结决速酶，3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶（3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase，HMGCR）的卵白稳定性来影响胆固醇代谢新机制。

血汗管疾病产生率和灭亡率较高，动脉粥样软化是形成血汗管疾病产生倒退的次要起因之一。血清中的高胆固醇程度是血汗管疾病产生的自力危险因素，下降胆固醇是预防和医治动脉粥样软化和血汗管疾病的次要伎俩。现今，临床上降胆固醇一线药物他汀是靶向HMGCR从而克制胆固醇合成。

乙醛脱氢酶2（ALDH2）次要担任催化将喝酒发生的乙醛氧化成乙酸，以及代谢氧化应激脂质过氧化发生的活性醛类等。在动脉粥样软化进程中，脂质过氧化与炎症反馈是两个紧张的危险因素。人体中有一个核苷酸多态性位点（SNP，rs671），携带这个渐变的人群因为ALDH2酶活下降表示为喝酒后酡颜。该渐变影响环球8%的人群，而亚洲人群中有30-50%的人携带该渐变。人群研讨的数据显示这些人群除了饮酒酡颜外，血汗管疾病的危险也显着添加，相关分子机制有待进一步明白。实验室后期研讨发现，ALHD2与低密度脂卵白受体LDLR以及AMPK互相作用，影响泡沫巨噬细胞的造成（J Clin Invest， 2019），初次说明了一个ALDH2渐变添加动脉粥样软化危险的自力于喝酒之外的分子机制。另外，既往的人群数据也显示ALDH2渐变与胆固醇代谢相关，但分子机制不明。

研讨中，科研职员在ALDH2基因敲除及rs671敲入小鼠中察看到即便喂养一般食品也惹起肝脏和血清中总胆固醇和低密度脂卵白程度的升高。应用代谢组学和代谢流阐发发现ALDH2基因敲除小鼠胆固醇合成添加；小鼠胆固醇程度的升高可被他汀类药物克制，提示ALDH2能够参加调控胆固醇合成酶HMGCR。在细胞试验中，研讨发现ALDH2间接影响HMGCR的泛素化降解：ALDH2匆匆进HMGCR与Insig1/SCAP/gp78的互相作用，克制胆固醇合成，这种作用在ALDH2渐变体中显着削弱。进一步的机制研讨显示，在胆固醇升高时，线粒体的ALDH2通过线粒体与内质网打仗的膜构造（Mitochondria-Associated membrane with ER，MAM）转移至内质网，匆匆进HMGCR的泛素化降解。在ALDH2基因敲除或rs671敲入模子中，HMGCR的卵白稳定性添加从而匆匆进胆固醇合成（如图所示）。该研讨发现了胆固醇代谢调控的新机制，并提示在ALDH2渐变人群血汗管疾病的危险添加或与胆固醇代谢失调无关；临床降胆固醇药物他汀可以无效克制胆固醇程度的升高。(100yiyao.com）