研讨发现调控心肌线粒体合成和心力弱竭新机制

心力弱竭（Heart Failure）简满意衰是一类简单的临床综合征，为年夜多半血汗管疾病的终末阶段。详细是指心脏无奈行使正常的泵血功效以维持血液灌流来知足人体必要。临床次要表示为呼吸困难，适度委顿和活动耐量受限1。在环球约有2%的成年人患有心力弱竭，且跟着年龄增高，患病率显明回升。跟着我国生齿老龄化的减速，未来越来越多的人具备罹患心力弱竭的危险，尤其是患有慢性疾病（如瘦削、和）的病人。 由于发病起因不清，没有无效医治药物，心衰的五年灭亡率彷徨在50%左右，比年夜多半癌症的灭亡率都高。是以急需说明其发病机制开辟新的医治战略来应答这一日益重大的公共卫生成绩。

上海交通年夜学体系生物医学研讨院张冰团队在Circulation杂志上颁发题为LARP7 Protects Against Heart Failure by Enhancing Mitochondrial Biogenesis的文章，初次发现RNA联合卵白LARP7通过调控线粒体的生物合成和能量代谢匆匆进心肌细胞功效避免心衰的产生。

LARP7是一种与哺乳植物细胞内品貌最高的长链-7SK RNA相联合的 La核糖核卵白。LARP7，MEPCE和7SK RNA一路构成7SK核糖核卵白复合体（7SK RNP）的根本构造2。以往研讨以为7SK RNP的次要功效是阻止正转录延伸因子b（P-TEFb）与染色质和RNA聚合酶II（RNAPII）联合，进而克制RNAPII ser2的磷酸化及其转录停滞开释（Pausing release）3。LARP7是一种疾病发病相关基因，在患有侏儒症和Alazami综合征的患者中均发现LARP7的功效缺失。但LARP7在心肌细胞以及心脏疾病中的作用和功效在本研讨之前仍旧匮乏。

研讨职员在患有扩张型心肌病（DCM）的病民气肌组织中察看到LARP7卵白较正凡人心肌组织显着下降。LARP7全身敲除小鼠胚胎致死并伴有室距离缺损。透射电镜阐发显示心脏线粒体形状异常，RNA-seq显示LARP7敲除小鼠心肌中电子呼吸通报链复合物上的基因表白全面下调。

为了研讨心肌细胞中LARP7的作用，研讨职员采取三种心肌特同性Cre小鼠：NKX2.5 Cre，Myh6 Cre和Myh6 MerCreMer与LARP7 flox小鼠杂交。心动超声阐发发现其心功效在4个月龄时显着降低。组织学阐发显示LARP7敲除小鼠出现心腔扩展、室璧变薄和纤维化回升等扩张性心肌病和心衰表型。与全身敲除的胚胎小鼠相似，透射电镜显示线粒体变小，数量变少，内膜嵴消逝。Seahorse和线粒体功效测定显示LARP7敲除心肌的线粒体氧化呼吸和ATP发生才能显明下降。RNA-seq和Western-blot进一步证实LARP7敲除小鼠的氧化通报链分子的表白显着下降。上述成果标明LARP7调控心肌细胞中线粒体的生物合成（biogenesis）以及能量代谢，在其功效维持中发扬紧张作用。

去乙酰化酶SIRT1是节制线粒体合成的紧张转录因子。研讨职员进一步发现SIRT1卵白在LARP7敲除小鼠心脏中显着降低，去乙酰化酶活性显明下降。SIRT1活性下降招致转录激活因子PGC1-α乙酰化程度回升，继而招致线粒体呼吸通报链基因表白降低，线粒体氧化磷酸化的功效阻碍。

心肌中氧化应激和活性氧（ROS）的添加是心衰的紧张分子标志。该研讨进一步发现ROS的累积可以激活毛细血管扩张渐变基因ATM，从而招致LARP7泛素化添加，心衰心脏中LARP7的降低。研讨者采取小鼠和食蟹猴冠状动脉结扎模子（MI）证实该ROS-ATM-LARP7通路在心衰进程中被显明激活。采取腺相关病毒AAV9在心肌组织内过表白LARP7或许给心梗小鼠打针ATM克制剂KU60019可以克制该通路的适度活化，显着进步心功效，预防心衰产生，并下降试验植物的病死率。(100yiyao.com）