Nature子刊：迷信家或发现烦闷症患者慢性痛苦悲伤的起因

痛苦悲伤的起因是扑朔迷离的。不论什么病因，神经体系的病感性神经可塑性都对惹起痛苦悲伤的中枢敏化起了作用。许多脑区域，例如丘脑，杏仁核，前额皮质（PFC）和前扣带回皮层（ACC），参加慢性痛苦悲伤的中枢调理，年夜部门这些核也与烦闷症相关的行动。比来的研讨标明，与安康意愿者相比，烦闷症和慢性痛苦悲伤患者的中央杏仁核和背脊核（DRN）之间的功效连贯性下降，但没有烦闷症的慢性痛苦悲伤患者则没有这种作用。此外，杏仁酸→束丛旁核（CeA→PF）回路的不良顺应性可塑性可在异常状态的小鼠异常性烦闷症模子中发现，而在具备炎症性或神经性痛苦悲伤的模子中则没有。行动症状的多样性强烈标明，团圆的神经回路能够介导由分歧病因惹起的痛苦悲伤，例如组织毁伤和负面情绪。

基于此，来自中国迷信技术年夜学性命迷信学院的张智传授率领团队，确定了雄性小鼠中的两个团圆的谷氨酸能神经回路：从丘脑后核（PO Glu）到原代体感皮层的谷氨酸能神经元（S1 Glu）的投射介导了组织毁伤惹起的异常性痛苦悲伤，而从束旁丘脑核（PF谷氨酸能神经元（ACC GABA→ Glu）到扣带回皮质的前扣带回皮层介导的神经元介导与烦闷样状态相关的异常性痛苦悲伤。以“Distinct thalamocortical circuits underlie allodynia induced by tissue injury and by depression-like states”为题，在线颁发在《Nature Neuroscience》杂志上。

研讨职员为了研讨是否PO谷氨酸神经元敏化的亚阈值来刺激，光纤光度计记载是在执行CaMK2 Cre重组所接管的腺相关病毒（AAV）表白所述荧光的Ca的PO输注小鼠2+批示剂GCaMP6m（AAV-DIO- GCaMP6m）。在CFA 3D 和SNI 7D小鼠受伤的足爪上遭到0.07-g von Frey细丝刺激后，Ca 2+旌旗灯号迅速添加。从行动上讲，GABA A的微输注受体冲动剂麝香酚（MUS）疾速灭活PO神经元可削减CFA 3D和SNI 7D小鼠的异常性痛苦悲伤。在承受MUS PF输注的小鼠中未察看到该成果。这些数据标明，在组织毁伤前提下，PO Glu神经元的兴奋性加强。接上去研讨职员通过慢性解放应激或慢性不行预测的应激树立了小鼠烦闷相关性异常性痛苦悲伤的模子。直到CRS后3周（CRS 3W）或CUS后10天（CUS 10D），小鼠在惯例测定中均表示出显明的异常性痛苦悲伤和多种烦闷样行动。以上研讨标明烦闷样状态下PF Glu神经元的兴奋性下降。

丘脑最显着的特征是它与年夜脑皮层的互相连贯。为了确定这些区域之间的痛苦悲伤相关路径，研讨职员接上去剖析了分歧丘脑皮质回路的功效连贯性。起首，将表白Cre的通道依赖性视紫红质2（AAV-DIO-ChR2-mCherry）的AAV注入CaMK2-Cre小鼠的PO中。三周后，研讨职员察看到在许多区域察看到mCherry +纤维，例如IC，丘脑腹后核，不通明带（ZI）和后肢原代体感皮层（S1HL），但不在ACC中的典型痛苦悲伤。为了证明PO–S1HL的预测，咱们将顺行性单突触AAV-Cre–GFP病毒打针到PO中，将AAV-DIO–GFP病毒打针到C57小鼠的S1HL中。3周后，在S1HL中察看到绿色荧光卵白（GFP +）阳性的神经元，其次要与谷氨酸特同性抗体共定位。以上成果标明，兴奋性PO Glu然后通过S1HL Glu路径。

研讨职员鉴于在存在组织毁伤的环境下PO Glu →S1HL Glu兴奋性输出添加，通过该路径的光学和化学遗传学操作评价了痛苦悲伤表型。成果发现，PO Glu神经元的化学产生克制作用，而非PF Glu神经元的化学产生克制作用显着逆转了CFA或SNI诱导的异常性痛苦悲伤。通过在CaMK2-Cre小鼠中通过PO输注带有Cre的携带eNpHR的Cre依赖性AAV（AAV-DIO–eNpHR–EYFP）对S1HL中的PO Glu末尾进行光学克制，得到了类似的后果。在对照CaMK2-Cre小鼠中，PO输注Cre依赖的化学产生性兴奋性hM3Dq病毒（AAV-DIO–hM3Dq–mCherry）和腹腔内打针CNO以选择性激活PO Glu神经元招致痛苦悲伤阈值下降。这些成果标明PO Glu →S1HL Glu回路在组织毁伤诱导的异常性痛苦悲伤中的功效因果关系。

综上所述，该研讨团队发现分歧的丘脑皮质回路PO Glu →S1 Glu和PF Glu →ACC GABA→Glu别离能加重与组织毁伤和烦闷样状态相关的异常性痛苦悲伤，从而为相识分歧病因惹起的病感性痛苦悲伤的回路根底提供了见识。同时也让咱们明确团圆神经回路在晚期对组织毁伤（例如CFA 3D和SNI 7D）和慢性压力（例如CRS 3W和CUS 10D）的异常性痛苦悲伤作出反馈，组织毁伤能够会继续惹起痛苦悲伤能够会匆匆进PO和PF电路之间的互相作用。许多脑区域可以在慢性痛苦悲伤状态的强烈激活，包含DRN中，CEA，在ACC和横向缰核，一切这些已与烦闷症状的倒退相联系关系的。已知在这些细胞核之间造成的多个神经回路摆布着分歧的行动表型，这能够归因于在进行性痛苦悲伤下继续稳定地顺应网络运动19。这能够标明慢性痛苦悲伤惹起的烦闷症能够招募PF-ACC回路来发生额定的痛苦悲伤。要是是如许，能够会造成烦闷和痛苦的轮回，能够难以冲破。此外，思索到ACC 37的S1投影，仿佛耐久的痛苦悲伤诱发的PO→S1回路运动亢进能够激活ACC。

参考文献

1、Zhu, Xia et al. “Distinct thalamocortical circuits underlie allodynia induced by tissue injury and by depression-like states.” Nature neuroscience, 10.1038/s41593-021-00811-x. 8 Mar. 2021, doi:10.1038/s41593-021-00811-x

2、Zhu, Xia et al. “A Central Amygdala Input to the Parafascicular Nucleus Controls Comorbid Pain in Depression.” Cell reports vol. 29,12 (2019): 3847-3858.e5. doi:10.1016/j.celrep.2019.11.003

3、Liang, Shao-Hua et al. “A Neural Circuit from Thalamic Paraventricular Nucleus to Central Amygdala for the Facilitation of Neuropathic Pain.” The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience vol. 40,41 (2020): 7837-7854. doi:10.1523/JNEUROSCI.2487-19.2020