Cell子刊：揭秘中药身分的产热功能，或可用于医治瘦削

当过剩的能量积累在白色脂肪组织（WAT）中时，就会产生瘦削症，而专门致力于通过产热来耗费能量的棕色脂肪组织（BAT）则无效地对消瘦削症。在各类刺激（例如冷裸露）下，白色脂肪细胞可以转化为产热的“褐色”细胞（米色细胞，WAT褐变）。AMP激活的卵白激酶（AMPK）是调理多个组织能量代谢的症结能量传感器。然则，AMPK在脂肪组织功效中的作用，特殊是依靠脂肪细胞褐变和生热作用的抗瘦削药的开辟路径尚不分明。

基于此，上海交通年夜学从属第六人平易近病院内排泄代谢科刘兵力传授率领团队，使用连通性图（CMap）办法，证明了动物化学Hyperforin（HPF）作为抗瘦削剂。而且发现HPF通过依赖于Ucp1的路径刺激AMPK和PGC-1α无效地匆匆进了生热作用。进一步使用LiP-SMap（无限卵白水解质谱法）与微标准热泳阐发和分子对接阐发相联合，该研讨团队发现二氢脂酰胺S-乙酰基转移酶（Dlat）是HPF的间接分子靶标。相关研讨结果以“The phytochemical hyperforin triggers thermogenesis in adipose tissue via a Dlat-AMPK signaling axis to curb obesity”为题，在线颁发在《Cell Metabolism》杂志上。

研讨职员通过MitoTracker染色发现，绝对于对照组，在HPF处置的C3H10T1 / 2衍生的脂肪细胞中线粒体数量添加。而且发现，HPF上调了包含Atp5a、Uqcrc2、Mtco1、Sdhb和Ndufb8在内的脂肪细胞中的线粒体电子转运链卵白。接上去，研讨职员查看了细胞耗氧率（OCR），发现与抚慰剂医治相比，HPF医治显著上调了根底呼吸、无耦合呼吸、最年夜呼吸和备用呼吸才能。肾上腺素能受体冲动剂异丙肾上腺素（ISO）惹起脂肪细胞疾速更高的呼吸作用，而HPF与ISO的联合进一步加强了细胞呼吸作用。

接上去，该团队研讨了HPF在与小鼠iWAT基质血管分数（SVF）分解的原发性腹股沟脂肪细胞中的作用。如预期的那样，HPF在这些次要腹股沟脂肪细胞中发生的脂质滴要比对照组处置的要小，而且上调了Ucp1的品貌和与脂肪细胞生热无关的转录本。相反地，HPF对罕见的脂肪细胞标记物，包含Fabp4、PPARγ2和C /EBPα的表白影响很小。与这些数据一致，HPF添加了MitoTracker染色的线粒体数目和腹股沟原代脂肪细胞的细胞呼吸上调。在平行研讨中，HPF医治在源自小鼠BAT SVF的原代棕色脂肪细胞中具备相似的生热匆匆进作用。

研讨职员进一步用HPF处置了人世充质干细胞（HMSC）衍生的脂肪细胞。与抚慰剂处置组相比，HPF处置发生的脂质滴更小和更高的致热基因程度，包含线粒体数、细胞呼吸和HMSC衍生的脂肪细胞。值得注意的是，咱们发现HPF还加强了来自小鼠iWAT的未分解SVF细胞的细胞呼吸作用。

研讨职员还用HPF医治了高脂饮食（HFD）诱导的瘦削（DIO）小鼠。与后期成果一致，与对照组相比，HPF显着延迟了DIO小鼠的体重添加。正如在用HPF医治的ob / ob小鼠中一样，研讨职员发现上调的Ucp1再次与脂肪细胞中的周脂素共定位。在HPF处置的DIO小鼠的iWAT中，Ucp1以及其他产热基因被上调。在另一个试验中，天天向DIO小鼠（n = 14）打针HPF，并监测体重。在第5周，研讨职员从一半的HPF医治小鼠中撤出了HPF。撤退HPF组中DIO小鼠的均匀体重添加在撤退后1周添加了约6.5 g。虽然如斯，HPF加入组的体重在接上去的3周内坚持在安稳程度，仍旧显著低于抚慰剂医治组的体重。该成果标明HPF具备弱小而耐久的抗瘦削作用。

综上所述，该研讨团队确定了hyperforin（HPF）作为冷诱导基因表白的候选模拟物。而且探求了HPF诱导的细胞内旌旗灯号传导的性子，同时验证了HPF在体外和体内脂肪组织中均激活了脂肪培育的生热作用，从而诱导了无效的抗瘦削作用。该研讨还应用了CMap和LiP-SMap这两种先进技术的才能来确定潜在的医治性化合物及其间接的卵白质靶标，这些办法可作为未来医治代谢性疾病的药物开辟的范例。

参考文献

1、Chen, Suzhen et al. “The phytochemical hyperforin triggers thermogenesis in adipose tissue via a Dlat-AMPK signaling axis to curb obesity.” Cell metabolism vol. 33,3 (2021): 565-580.e7. doi:10.1016/j.cmet.2021.02.007

2、Wu, Lingyan et al. “AMP-Activated Protein Kinase (AMPK) Regulates Energy Metabolism through Modulating Thermogenesis in Adipose Tissue.” Frontiers in physiology vol. 9 122. 21 Feb. 2018, doi:10.3389/fphys.2018.00122

3、Wei, Gang et al. “Indirubin, a small molecular deriving from connectivity map (CMAP) screening, ameliorates obesity-induced metabolic dysfunction by enhancing brown adipose thermogenesis and white adipose browning.” Nutrition metabolism vol. 17 21. 16 Mar. 2020, doi:10.1186/s12986-020-00440-4