JCB：克制miR

2021年4月6日讯/BIOON/---（CSC）位于分歧类型实体瘤的条理细胞构造的顶端，被以为驱动肿瘤的肇端、医治抵制性、复发和转移。有证据标明，癌症的自然史和临床成果与CSC的含量间接相关。比方，相比于分解优越的预后较好的，临床预后较差的低分解乳腺癌含有更高的CSC含量，并且掂量乳腺癌干性（stemness）水平的转录特征是一个自力的预后预测指标。肃清CSC能够是胜利医治乳腺癌和其他类型的症结。

是一类小的（18-22 nt），在基因表白的转录后调控中发扬作用，充任转录组的“雕琢家（sculptor）”，简直影响每一个发育进程和疾病进程。在乳腺癌中，一些miRNA与克制CSC表型无关，即Let-7a、miR-200c、miR-34a和miR-93。然而，它们是否间接参加CSC生物学尚未确定，这是由于它们在CSC中表白较差或不表白。此外，这些miRNA仅在适度表白时通过诱导分解、克制自我更新决议因子（BMI-1和Notch）、转录因子（ZEB1/2）或参加上皮间质转化（EMT）的旌旗灯号通路（ZEB1/2、MAPK和STAT3）来克制CSC表型。

在一项新的研讨中，意年夜利研讨职员发现miR-146家族成员（miR-146a/b）、miR-331和let-7a在正常乳腺的区室和展现出CSC特征的乳腺癌细胞中特同性表白。相关研讨成果于2021年4月2日在线颁发在Journal of Cell Biology期刊上，论文题目为“miR-146 connects stem cell identity with metabolism and pharmacological resistance in breast cancer”。

鉴于在这三种miRNA中，miR331-3p和let-7a与和乳腺癌稳态的相关性在之前已被报道过，这项研讨侧重存眷miR-146a/b。这些作者发现不管是在正常的乳腺中，照样在乳腺癌CSC中，miR-146a/b都产生上调。在METABRIC数据集中，他们证明高程度的miR-146a与20年总生活率下降相关。

这些作者发现，在正常乳腺的干细胞和乳腺癌CSC中，应用慢病毒海绵缄默miR-146家族表白可将它们的miR-146程度下降50%以上，而且将装载在RNA诱导缄默复合体上的miR-146程度下降80%以上。虽然miR-146敲降并不影响正常乳腺的和乳腺癌CSC在二维空间中的增殖，然则这会显著毁坏它们的球体造成才能，这标明miR-146在调理它们的自我更新中起作用。接上去，他们使用了三种三阴性乳腺癌患者起源的异种移植（PDX）植物模子，这三种模子都坚持了婚配的原发性的组织病理学特征而且表白高程度的miR-146 。在这些PDX植物模子中，缄默miR-146将乳腺癌CSC的频率下降5倍。这些体外和体内数据支持miR-146在维持正常乳腺的干细胞和乳腺癌CSC的稳态中发扬作用。是以，miR-146是维持乳腺干细胞样细胞池（不管是正常乳腺的和乳腺癌CSC）所必须的。

在正常乳腺的干细胞和乳腺癌CSC中的干细胞特同性miRNA和miR-146表白。图片来自Journal of Cell Biology, 2021, doi:10.1083/jcb.202009053。

在寻觅miR-146的间接作用靶标中，这些作者确定了miR-146调理上百个mRNA，因而节制细胞代谢（一碳代谢、嘌呤合成和叶酸生物合成）、细胞周期/细胞决裂、RNA加工/转录等多种进程。在一碳代谢中，miR-146的间接作用靶标包含MTDHF1、MTDHF2、磷酸核糖基甘氨酰胺甲酰基转移酶和二氢叶酸还原酶。

这些作者在让具备较高miR-146程度的乳腺癌CSC蒙受miR-146敲降后让它们裸露于几种化疗药物。在快要一切测试的药物中，miR-146敲降对药物敏理性发生过度的影响。与此造成光显比照的是，选择性烦扰叶酸路径的药物甲氨蝶呤（methotrexate）的后果在miR-146敲降下添加了20倍以上。这标明miR-146敲降和甲氨蝶呤组合使用发生强效的协同作用。这些数据强烈地标明miR-146 缺失使得乳腺癌对化疗药物和靶向叶酸路径的药物敏感，从而让药物间接靶向CSC细胞池。

miR-146调理对立叶酸医治的耐药性。图片来自Journal of Cell Biology, 2021, doi:10.1083/jcb.202009053。

虽然还必要在分子程度上展开进一步阐发，然则在生物学程度上，这些研讨成果分明地标明在临床情况下，烦扰miR-146表白代表了一种有吸引力的办法来降服某些模式的耐药性。（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

Chiara Tordonato et al. . Journal of Cell Biology, 2021, doi:10.1083/jcb.202009053.