Nature Communications:重磅!迷信家发现招致垂体功效减退的分子机制 |
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2021年4月6日 讯 /BIOON/ 据报道,CFC患者存在激素缺乏症,例如GH缺乏症和芳华期延迟,以及一些内排泄异常。然而,激素缺乏与RASopathies和招致CH的HP轴发育异常之间的分割的潜在发病机制尚未树立。
基于此,美国南卡罗来纳州南卡罗来纳年夜学生物迷信系Carles Gaston-Massuet传授率领团队,申报了在BRAF中具备激活渐变的患者中SOD和CFC综合征的联系关系。相关研讨结果以“Activating mutations in BRAF disrupt the hypothalamo-pituitary axis leading to hypopituitarism in mice and humans”为题,于2021年4月1日在线颁发在《Nature Communications》杂志上。
身体高大在CFC患者和其他RASopathies中能够是多因素的,例如,因为进食不良以及胃肠道和心脏缺点,这能够象征着CFC患者通常不进行内排泄评价。该研讨团队的鼠类转基因试验标明,MAPK路径关于垂体发育至关紧张,其激活渐变招致CH,是以应筛查CFC患者的垂体激素缺乏症。
乏味的是,在该研讨团队的小鼠模子中,Prop1:Cre;BrafV600E/+和CAG:Cre;BrafQ241R/+,ERK/MAPK旌旗灯号的激活招致发育进程中PRL+ve和ACTH+ve细胞的添加。在该研讨团队的渐变体中激活MAPK路径后乳养分物的添加与几项体外和体内研讨一致。理论上,通过增加外源性表皮成长因子(EGF)或致癌RasV12的表白,年夜鼠GH4垂体成长激素和乳养分因子中ERK/MAPK路径的继续激活招致PRL的排泄添加。此外,EGF医治产后垂体已显示通过添加ERK/MAPK旌旗灯号显着添加乳养分因子和PRL排泄的比例。乏味的是,据报道,在MEK1中携带杂合渐变的CFC患者患有高催乳素血症的GH缺乏症。
该研讨团队的数据部门与比来的一项研讨一致,此中在Hesx1调控元件下使用两种分歧的等位基因,即KrasG12D和BrafV600E激活ERK/MAPK路径。在本申报中,MAPK路径的激活也招致ACTH+ve细胞添加,细胞谱系决议因子Pit1和Sf1削减,以及TPit+ve细胞数目添加,这些都与该研讨团队的成果一致。Hesx1+ve细胞中KrasG12D或BrafV600E的激活招致围产期致死,没有渐变幼仔存活至出身。是以,在这些渐变体中看到的晚期致死性扫除了对出身后垂体祖细胞中Braf p.V600E表白影响的研讨。在该研讨团队的试验中,在中枢神经体系中表白Cre并激活Braf p.V600E的胚胎呈现了重大的脑部异常和围产期灭亡。是以,该研讨团队设计了该研讨团队的试验以仅选择BrafV600E等位基因的垂体特同性激活。该研讨团队发现仅在垂体中携带BrafV600E等位基因的幼崽存活上去,不会产生垂体,而是倒退为垂体功效减退症。
MAPK路径的激活招致Sox2+ve祖细胞增殖的瞬时添加,而且在发育的前期具备下降的有丝决裂指数,doi: 10.1038/s41467-021-21712-4
总之,该研讨团队的鼠模子阐明了BRAF以及更广泛的MAPK旌旗灯号通路在垂体发育中的作用,并解释了MAPK通路身分中的激活渐变可招致垂体功效低下的潜在机制。该研讨团队的任务还标明,BRAF和MAPK路径的身分是后天性垂体疾病的潜在新候选基因,例如SOD,拆散的或CPHD,是以MAPK路径的身分中的渐变能够在CPHD中产生渐变。(100医药网100yiyao.com)
原文出处
Gualtieri, Angelica et al. “Activating mutations in BRAF disrupt the hypothalamo-pituitary axis leading to hypopituitarism in mice and humans.” Nature communications vol. 12,1 2028. 1 Apr. 2021, doi:10.1038/s41467-021-21712-4
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