Nature Communications：重磅!迷信家发现招致垂体功效减退的分子机制

2021年4月6日 讯 /BIOON/ 据报道，CFC患者存在激素缺乏症，例如GH缺乏症和芳华期延迟，以及一些内排泄异常。然而，激素缺乏与RASopathies和招致CH的HP轴发育异常之间的分割的潜在发病机制尚未树立。

基于此，美国南卡罗来纳州南卡罗来纳年夜学生物迷信系Carles Gaston-Massuet传授率领团队，申报了在BRAF中具备激活渐变的患者中SOD和CFC综合征的联系关系。相关研讨结果以“Activating mutations in BRAF disrupt the hypothalamo-pituitary axis leading to hypopituitarism in mice and humans”为题，于2021年4月1日在线颁发在《Nature Communications》杂志上。

身体高大在CFC患者和其他RASopathies中能够是多因素的，例如，因为进食不良以及胃肠道和心脏缺点，这能够象征着CFC患者通常不进行内排泄评价。该研讨团队的鼠类转基因试验标明，MAPK路径关于垂体发育至关紧张，其激活渐变招致CH，是以应筛查CFC患者的垂体激素缺乏症。

乏味的是，在该研讨团队的小鼠模子中，Prop1:Cre；BrafV600E/+和CAG:Cre；BrafQ241R/+，ERK/MAPK旌旗灯号的激活招致发育进程中PRL+ve和ACTH+ve细胞的添加。在该研讨团队的渐变体中激活MAPK路径后乳养分物的添加与几项体外和体内研讨一致。理论上，通过增加外源性表皮成长因子（EGF）或致癌RasV12的表白，年夜鼠GH4垂体成长激素和乳养分因子中ERK/MAPK路径的继续激活招致PRL的排泄添加。此外，EGF医治产后垂体已显示通过添加ERK/MAPK旌旗灯号显着添加乳养分因子和PRL排泄的比例。乏味的是，据报道，在MEK1中携带杂合渐变的CFC患者患有高催乳素血症的GH缺乏症。

该研讨团队的数据部门与比来的一项研讨一致，此中在Hesx1调控元件下使用两种分歧的等位基因，即KrasG12D和BrafV600E激活ERK/MAPK路径。在本申报中，MAPK路径的激活也招致ACTH+ve细胞添加，细胞谱系决议因子Pit1和Sf1削减，以及TPit+ve细胞数目添加，这些都与该研讨团队的成果一致。Hesx1+ve细胞中KrasG12D或BrafV600E的激活招致围产期致死，没有渐变幼仔存活至出身。是以，在这些渐变体中看到的晚期致死性扫除了对出身后垂体祖细胞中Braf p.V600E表白影响的研讨。在该研讨团队的试验中，在中枢神经体系中表白Cre并激活Braf p.V600E的胚胎呈现了重大的脑部异常和围产期灭亡。是以，该研讨团队设计了该研讨团队的试验以仅选择BrafV600E等位基因的垂体特同性激活。该研讨团队发现仅在垂体中携带BrafV600E等位基因的幼崽存活上去，不会产生垂体，而是倒退为垂体功效减退症。

MAPK路径的激活招致Sox2+ve祖细胞增殖的瞬时添加，而且在发育的前期具备下降的有丝决裂指数，doi: 10.1038/s41467-021-21712-4

总之，该研讨团队的鼠模子阐明了BRAF以及更广泛的MAPK旌旗灯号通路在垂体发育中的作用，并解释了MAPK通路身分中的激活渐变可招致垂体功效低下的潜在机制。该研讨团队的任务还标明，BRAF和MAPK路径的身分是后天性垂体疾病的潜在新候选基因，例如SOD，拆散的或CPHD，是以MAPK路径的身分中的渐变能够在CPHD中产生渐变。（100医药网100yiyao.com）

原文出处

Gualtieri, Angelica et al. “Activating mutations in BRAF disrupt the hypothalamo-pituitary axis leading to hypopituitarism in mice and humans.” Nature communications vol. 12,1 2028. 1 Apr. 2021, doi:10.1038/s41467-021-21712-4