PNAS:症结细胞类群介导中枢神经体系继续性自体免疫反馈 |
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2021年4月7日讯/100医药网BIOON/---纳他珠单抗(Natalizumab)是一种针对α4整合素(α4-integrin)的人源化单克隆抗体(mAb),临床上今朝被用于医治多发性软化症(MS),该药物可能无效下降脑血管四周树突状细胞(DC)的数目。 对此,一个能够的假如是:CD11c +细胞中α4-整联卵白的缺失可能下降其向中枢神经体系(CNS)的迁徙性,进而可能起到改善试验性本身免疫性脑脊髓炎(EAE)。在比来颁发在《PNAS》杂志上的一项研讨中,来自美国德克萨斯年夜学东北医学中间的Olaf Stüve课题组对这一假如进行了验证。
(图片起源:www.pnas.org)
起首,作者构建而且培养了一种叫做CD11c Cre +/- ITGA4fl / fl 的渐变小鼠,该小鼠的树突状细胞中α4-integrin当选择性地敲除。之后,作者树立了基于免疫接种以及过继转移技术的小鼠脑膜炎模子。
在此根底上,作者通过流式细胞术以及单细胞测序的技术,对小鼠年夜脑以及外周淋巴器官中的CD11c+树突状细胞的标明进行了阐发,而且将其与家养型对照进行比拟。
(图1,CD11c Cre +/- ITGA4fl / fl小鼠中树突状细胞α4-integrin表白程度显明下降)
作者发现,在CD11c Cre +/- ITGA4fl / fl小鼠的低级和次级淋巴器官中,CD11c +树突状细胞细胞中α4-integrin表白程度显著下降,从而验证了该小鼠的基因敲除效率。之后,作者发当初EAE诱导进程中,CD11c.Cre +/- ITGA4fl / fl小鼠疾病的发生发火光阴相比家养型对照有着显明的缩短,此外,其间CD11c + CD88 +细胞被隔离在血液中。在EAE产生后,作者发现一群CD11c + CD88 +细胞年夜量积累在中枢神经体系区域,而且高表白表白CD317。在过继转移诱导的EAE模子中,作者发现CD11c.Cre +/- ITGA4fl / fl小鼠的临床疾病表型相比家养型对照有着显明的改善,此外此中枢神经体系CD11c + CD88 + CD317 +细胞数目显著削减。
(图2,CD11c Cre +/- ITGA4fl / fl小鼠EAE疾病停顿相比家养型获得显著改善)
在此根底上,作者将这一发现与临床患者信息进行了比对。成果显示,在患有神经炎症的患者脑脊髓液中,小胶质细胞样细胞显示出ITGAX(CD11c),C5AR1(CD88)和BST2(CD317)的高表白,这与小鼠模子中察看到的征象非常一致。在小鼠模子中,作者发现仅激活后(而非人造状态下)的神经胶质细胞可能表白CD11c,CD88和CD317。
末了,作者在小鼠EAE病征产生之后授与抗CD317抗体医治,成果显示,该疗法可年夜幅进步小鼠的复原才能。综上,作者提醒了靶向CD137可以作为医治临床多发性软化的新疗法的后劲。(100医药网 100yiyao.com)
原始出处:Navid Manouchehri, Rehana Z. Hussain, Petra D. Cravens et al., Proceedings of the National Academy of Sciences Apr 2021, 118 (14) e2014492118; DOI: 10.1073/pnas.2014492118
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