Nature 子刊:迷信家揭秘造血干细胞的造血机制 |
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2021年4月7日 讯 /100医药网BIOON/表观遗传调理因子ASXL1、TET2和DNMT3A的体细胞渐变在造血干细胞中被重复检测到。小鼠中TET2或DNMT3A的缺乏加强了LT-HSCs的自我更新,这标明TET2和DNMT3A的渐变诱导造血细胞的克隆扩增,招致人类的克隆性造血。相比之下,小鼠中的ASXL1渐变削减了HSCs的数目和功效。
基于此,来自日本东京都港区东京年夜学医学研讨所细胞医治学系的Makoto Suematsu 传授,率领团队将对于造血干细胞的相关研讨以“Mutant ASXL1 induces age-related expansion of phenotypic hematopoietic stem cells through activation of Akt/mTOR pathway”为题,于2021年3月23日在线颁发在《Nature Communications》杂志上。
该研讨团队察看到年龄相关的造血表型加强,包含血虚、骨髓方向性分解、低细胞骨髓和外表标志物界说的LT-HSCs在老年ASXL1-MT KI小鼠中的扩增。这些表型通过克制Akt/mTOR路径获得部门抢救,标明ASXL1-MT诱导的Akt/mTOR路径的激活与造血体系的加强老化无关。此外,RNA-序列阐发显示ASXL1-MT匆匆进年龄相关形式的基因表白。这些成果标明ASXL1-MT能够通过激活Akt/mTOR路径匆匆进HSC苍老。
这项任务最乏味的发现之一是将AKT鉴定为BAP1的非组卵白靶标。BAP1被ASXL1-MT稳定并赋予加强的DUB活性,是一种已知的组卵白H2A的DUB,也显示出脱去几个非组卵白。曩昔曾经证实,多个E3连贯酶诱导磷酸化AKT的泛素化和降解,从而淬灭激活的AKT旌旗灯号。相反,ASXL1-MT/BAP1复合物解除和稳定AKT,这招致Akt/mTOR通路的弱但能够间断的激活。是以,这些发现提醒了ASXL1-MT作为旌旗灯号调理剂的功效,超越了其作为表观遗传调理剂的已知作用。另一方面,比来的一项研讨标明,Asxl1缺失激活Akt/mTOR路径是因为Pten位点的表观遗传失调。是以,该研讨团队不克不及完整扫除ASXL1-MT也通过表观遗传依赖性方式激活Akt/mTOR路径的能够性。
ASXL1-MT通过激活Akt/mTOR路径诱导肝星状细胞亚群的异常扩增,doi:10.1038/s41467-021-22053-y
总之,该研讨团队标明ASXL1-MT与BAP1单干,以表观遗传学自力的方式激活Akt/mTOR路径。活化的Akt/mTOR路径招致PlT-HSC在老化进程中异常收缩,盘踞HSc室。Akt/mTOR旌旗灯号适度沉闷还会招致线粒体激活、ROS适度发生、DNA毁伤添加以及随后的造血干细胞功效阻碍。pLT-HSCs的扩张以及ASXL1渐变惹起的DNA毁伤的添加可招致CH的倒退,招致造血体系恶性肿瘤的继发渐变。Akt/mTOR路径的药理学克制能够为携带ASXL1渐变的后天性心脏病患者的预防性干涉摊平路途。(100医药网100yiyao.com)
原文出处
Fujino, Takeshi et al. “Mutant ASXL1 induces age-related expansion of phenotypic hematopoietic stem cells through activation of Akt/mTOR pathway.” Nature communications vol. 12,1 1826. 23 Mar. 2021, doi:10.1038/s41467-021-22053-y
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