Cancer Research：新发现!CKAP2L耦联转录延伸和非小细胞肺癌停顿

染色体不稳定性(Chromosomal instability, CIN)是克隆多样性(clonal diversification)和肿瘤内异质性(intratumor heterogeneity)的驱动因素，提供了有助于肿瘤停顿的遗传多样性。据估量，年夜约80%的实体癌，包含非小细胞肺癌(non–small cell lung cancer, NSCLC)，具备CIN的特征，且可影响肿瘤的成长和医治反馈。然而，CIN与肿瘤停顿的分子机制仍不分明。近日来自英国曼彻斯特年夜学的Michela Garofalo课题组在Cancer Research上颁发题为CKAP2L Promotes Non–Small Cell Lung Cancer Progression through Regulation of Transcription Elongation的文章，证明CKAP2L可以通过转录延伸调控致癌功效，靶向CKAP2L可加强NSCLC患者的医治反馈。

为了找出与CIN相关的新因子，作者阐发了来自TCGA的517例肺腺癌患者的原发肿瘤的基因表白数据，并与59例正常肺样本进行了比拟。生物信息学阐发发现许多基因在肿瘤样本中显著过表白，与高拷贝数变异和CIN相关，进一步的相关性阐发证明了这些基因能够参加CIN。接上去作者应用小规模RNAi挑选试验挑选与CIN和迁徙才能均相关的基因，鉴定出细胞骨架相关卵白2-like (cytoskeleton-associated protein 2-like, CKAP2L)能够作为一种潜在的致癌基因。对人肺腺癌103个样本的组织芯片检测发现，与正常肺组织相比，原发肺腺癌样本和转移性组织中CKAP2L表白程度显著升高。

Identification of CKAP2L as CIN-associated gene and prognostic factor in human lung adenocarcinoma进一步作者发现KRAS和MYC可以调控CKAP2L的表白，CKAP2L的表白关于维持（体外和体内）肺癌的增殖和成长是非常紧张的，缺失CKAP2L克制肿瘤成长。

CKAP2L is required for lung tumor progression in vitro and in vivo机制上，通过质谱阐发作者发现CKAP2L间接与RNA Pol II互相作用，缺失CKAP2L后RNA合成遭到克制。ChIP-Seq阐发显示缺失CKAP2L可以下降RNA Pol II在细胞周期相关等基因上的联合。RNA Pol II的转录周期调理产生在三个阶段:肇端、延伸和终止。后续研讨证实CKAP2L在RNA Pol II转录延伸的调控中饰演了紧张的脚色，尤其是参加细胞周期调控和有丝决裂微管细胞骨架组织的基因。

CKAP2L regulates transcription elongationRNA Pol II的Ser2磷酸化是转录延伸的标记。作者发现敲低CKAP2L下降了RNA Pol II的Ser2磷酸化程度，而不影响Ser5磷酸化程度。曾经证明，周期卵白依赖的激酶CDK9 与周期卵白T(cyclin T)造成转录延伸因子b (transcription elongation factor b, P-TEFb)，磷酸化RNA Pol II Ser2，以匆匆进转录延伸。然则CKAP2L并不影响CDK9的表白，标明CKAP2L调控RNA Pol II Ser2磷酸化能够与P-TEFb招募有关。此外， CKAP2L缺失显著添加了NSCLC细胞对CDK9克制剂alvocidib的敏理性，招致细胞增殖显著削减，细胞灭亡添加。

CKAP2L promotes RNA Pol Il Ser2 phosphorylation independently of CDK9总之，这些发现说明了CKAP2L(一种参加CIN的卵白)匆匆进癌症停顿的分子机制，并标明克制其表白能够是解决CIN诱导的肿瘤异质性、肿瘤停顿和耐药性的一种新的医治战略。 参考文献：CKAP2L Promotes Non–Small Cell Lung Cancer Progression through Regulation of Transcription Elongation. Tiziana Monteverde, Sudhakar Sahoo, Manuela La Montagna, Peter Magee, Lei Shi, Dave Lee, Robert Sellers, Alexander R. Baker, Hui Sun Leong, Matteo Fassan and Michela Garofalo. Cancer Res April 1 2021 (81) (7) 1719-1731; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-20-1968