Nature：新突破!提醒PLAAT磷脂酶招致晶状体细胞器降解，让目力清晰

2021年4月27日讯/BIOON/---眼睛由三种次要组织类型构成；角膜、晶状体和视网膜。晶状体是一个双凸的通明构造，其功效相似于照相机镜头，许可光线通过并将其聚焦在视网膜上。白内障是晶状体通明度产生变动而障碍光线通过的成果，在50岁及以上的成年人中，白内障简直占了总失明病例的50%。是以，确定晶状体通明的机制能够会进步咱们对白内障生物学的懂得。

在一项新的研讨中，来自日本东京年夜学等研讨机构的研讨职员提供了人们恒久以来始终在寻觅的对于晶状体在正常发育进程中若何完成通明的症结信息。相关研讨成果颁发在2021年4月22日的Nature期刊上，论文题目为“Organelle degradation in the lens by PLAAT phospholipases”。

因为晶状体具备较高的折射率，它可以很容易地蜿蜒光线，将其聚焦在视网膜上---这是晶状体中称为晶体卵白（crystallin）的构造卵白慎密包装的成果。晶体卵白占成熟晶状体总质量的60%，比任何其他组织的卵白浓度程度都要高得多。晶状体含有一类上皮细胞，这类细胞在退化时阅历了一个共同的分解进程，使它们变得通明并将光散射降到最低。为了完成通明，细胞内的细胞器在发育进程中被降解，发生了所谓的晶状体无细胞器区（organelle-free zone）。细胞器的保留侵害了晶状体的通明度，并招致白内障的造成。

一种称为自噬的细胞内降解路径---此前独一已知的打消整个细胞器的路径---最初被以为是匆匆成这种无细胞器区造成的起因。然而，迷信家们随后发现，在自噬缺点的小鼠的晶状体分解进程中，细胞器降解仍旧产生。如今，在这项新的研讨中，这些作者描写了一种曩昔未知的两步机制，通过这种机制，细胞器在晶状体中被肃清。他们发现，这一机制在斑马鱼和小鼠中都是退化激进的。第一步包含造成使细胞器的脂质膜通透的小孔。这成为第二步的触发因素：招募一种酶来降解细胞器的脂质膜。

这些作者采用了一种基于显微镜的办法来监测斑马鱼晶状体中荧光标志的细胞器的降解环境。他们确定了在晶状体中高程度表白的基因，并使用一种基因编纂办法来阻断这些基因的表白，然后评价其影响。这提醒出基因hrasls是晶状体分解进程中细胞器降解所必须的。该基因编码一种磷脂酶，是HRASLS（也被称为PLAAT）卵白家族的成员。这种酶催化了磷脂---细胞膜的次要构造身分---的分化。至关紧张的是，他们申报说，在缺乏hrasls的斑马鱼和缺乏响应基因Hrasls3的小鼠中，细胞器在晶状体分解进程中被保留上去。这招致了晶状体通明度的缺点，晶状体光折射功效的改动，以及白内障的呈现。

这些作者发现斑马鱼中HRASLS的靶向性取决于这种卵白的一个特定区域，即羧基末尾跨膜构造域。HRASLS在细胞分解的晚期阶段位于细胞膜上，然后在细胞膜降解前立刻转移到包含线粒体、细胞核、溶酶体和内质网在内的细胞器中。这项研讨初次证实了通过间接的脂质降解来降解整个细胞器。

在此之前，自噬是独一已知的降解整个细胞器的进程。然而，在自噬进程中，降解是通过将细胞器送到溶酶体而产生的，溶酶体使用称为水解酶的酶来消化细胞器的各类身分，如卵白、DNA和脂类。这些作者推测，在晶状体发育等环境下，依赖磷脂酶的路径能够比自噬更无效。这是由于晶状体发育必要打消许多类型的细胞器，包含溶酶体，而不是像自噬那样有选择地打消特定的细胞器。现实上，这是第一篇描写晶状体发育进程中溶酶体命运的论文。

晶状体分解是一个时空节制的进程，在这个进程中，位于晶状体中间的细胞器起首被降解，然后持续向外降解位于晶状体外围的细胞器。在参加这一进程的许多转录因子卵白中，Hsf4具备突出的作用，编码Hsf4的基因产生渐变与后天性白内障无关。这些作者发现，斑马鱼线粒体和溶酶体膜上小孔的造成因此Hsf4依赖的方式进行的，这作为HRASLS家族磷脂酶转移到这些细胞器的旌旗灯号。他们申报说，溶酶体膜上的小孔的造成触发了它的内含物（包含一些DNA降解酶）部门开释到细胞质中。这产生在磷脂酶转移到溶酶体招致该细胞器的全体内含物开释之前。紧张的是，他们证明溶酶体被成孔剂（pore-forming agent）毁坏足以触发磷脂酶转移到溶酶体。

发育中晶状体内的细胞器降解机制，图片来自Nature, 2021, doi:10.1038/d41586-021-00888-1。

这一成果强调了溶酶体膜通透性在心理和发育配景下的症结作用，如在细胞决裂时代或在哺乳期之后的乳腺萎缩中。这些作者进一步发现，Hsf4介导的线粒体膜通透化也是斑马鱼HRASLS转移到线粒体所必须的，并且在Hsf4缺点的斑马鱼中，线粒体的降解被克制。

这些察看成果标明，Hsf4依赖性的细胞器膜的部门通透化是触发HRASLS转移到晶状体中的目的细胞器所需的旌旗灯号。然而，膜通透化进程仿佛与细胞类型无关，由于在人HeLa宫颈癌细胞中适量表白Hsf4和HRASLS3并不克不及诱发HRASLS3在这些细胞直达移到细胞器（称为过氧化物酶体的细胞器除外）。是以，Hsf4特同性地匆匆进晶状体细胞的细胞器膜上造成小孔切实其实切机制仍有待确定。Hsf4调理晶状体细胞中溶酶体的活性和溶酶体的pH值。是以，很有能够推测晶状体中的细胞器降解是由溶酶体pH值和溶酶体小孔造成之间的Hsf4依赖性分割所介导的，由于pH值的改动影响溶酶体的膜稳定性。