Klf5通过对ICM和te基因的双重调控 确立了双电位细胞的命运

来源：原创网站2021-11-30 09:45

小鼠植入前胚胎的早期卵裂球具有双潜能细胞的命运，可以在囊胚中产生胚胎和胚胎外体。在这里，作者确定了三种主要的两细胞期(2C)特异性内源性逆转录病毒(ERVs)作为这种双潜能可塑性的分子标记。

小鼠植入前胚胎的早期卵裂球具有双潜能细胞的命运，可以在囊胚中产生胚胎和胚胎外体。在这里，作者确定了三种主要的两细胞期(2C)特异性内源性逆转录病毒(ERVs)作为这种双潜能可塑性的分子标记。利用这三个2c特异性erv的长末端重复(ltr)，作者发现Kruppel样因子5 (Klf5)是它们的主要上游调节因子。

Klf5对双电位细胞的命运至关重要；Klf5过表达胚胎(ESC)在嵌合胚胎中产生终末分化胚胎和胚胎系，Klf5直接诱导内细胞质量(ICM)和滋养层(TE)的规范基因。有趣的是，Klf5和Klf4在ICM规范中扮演了冗余的角色，而只有Klf5缺陷会破坏TE规范。Klf5受许多2c特异性转录因子调节，尤其是Dux，并且Dux/Klf5轴在进化上是保守的。2c特异性转录程序与Klf5融合，确立了双电位细胞的命运，使ICM和te基因双重激活。

图像来源：

哺乳动物着床前发育是由母体因素和合子基因组激活过程中转录的合子基因启动的。小鼠受精卵和二细胞期(2C)卵裂球是全能的，能产生可育成体生物所需的所有细胞类型。全能性在随后的发育阶段逐渐受到限制，但分裂期的卵裂球保留双潜能细胞的命运，产生内细胞团(ICM)，主要形成胚胎本身，滋养外胚层(te)，产生胚外胎盘组织。

双潜能细胞命运的一个重要分子标记是强而短期的内源性逆转录病毒(ERVs)诱导。MERVL转录本是2C-4C胚珠转录组中表达量最高的转录本之一。在发育过程中，随着卵裂期卵裂球发育可塑性的缩小，其水平迅速下降。在多能小鼠胚胎(ESCs)中，产生了所有的胚胎细胞类型，但很少产生胚胎系。在稀有细胞群体中，诱导MERVL通常与细胞命运的扩大可塑性有关，这使得分化成为胚胎和胚胎系。

然而，这样的MERVL

ESCs不等于2C的卵裂球，既没有2C的全能细胞命运潜能，也没有2C的转录组。相反，在笔者的研究中，MERVL ESCs即双电位ESCs表现出胚胎和胚外潜能，在中等水平上诱导MERVL，功能上与双电位胚珠相似，其发育潜能比2C胚珠更有限。

由于MERVL是2C胚珠的分子标记，推测直接调控MERVL且在ZGA具有短峰的转录因子可以建立转录景观，从而实现双电位细胞的命运。双同源结构域转录因子Dux就是这样一个候选因子，它直接促进ZGA开始诱导的2C胚珠中MERVL的表达。合子表达的Dux及其母系的上游调节因子Dppa2、Dppa4、Nelfa和Smarca5被认为在转录水平的顶层发挥作用，控制ZGA病的发生、MERVL的诱导和2c特异性细胞命运潜能的调节。

然而，单独使用Dux、Smarca5或Nelfa，或联合使用Dppa2和Dppa4均不能破坏小鼠ICM或TE的特异性，这表明这些因素对于建立/维持双电位细胞的命运并不重要。因此，使用MERVL作为双电位细胞命运的唯一分子标记可能不足以确定双电位细胞命运的关键调控因素。

Klf5通过对ICM和te基因的双重调控，确立了双电位细胞的命运。

图像来源：

通过使用三种2c特异性erv作为双潜能细胞命运的标志，我们发现克虏伯样因子(Klf5)是赋予胚胎和胚胎发育潜能的重要调节因子。尽管先前的研究已经描述了Klf5敲除胚胎的植入前缺陷，但Klf5在双潜能细胞命运中的功能重要性以及Klf5与其他Klf转录因子在植入前发育中的功能相互作用在很大程度上仍不清楚。

我们的研究表明，Klf5在单能和多能胚胎干细胞中过度表达，这赋予了双能细胞在嵌合胚胎中的命运。小鼠研究表明，Klf5在促进TE调节中起重要作用，Klf5和Klf4在赋予ICM细胞命运中起冗余作用。由于Klf5直接诱导ICM和te基因，这一数据表明双潜能发育潜能的分子本质是一种共表达ICM和TE基因的细胞状态。(100yiyao.com)

参考

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