造血干细胞最新研究进展(九)

7.

doi :10 . 1016/j . stem . 2021 . 07 . 012

遗传不稳定性是干细胞在再生医学研究中成功应用的主要问题。然而，人类应用最广泛的干细胞疗法——造血干细胞移植(HSCT)的突变后果仍然未知。最近，在国际杂志《细胞干细胞》(Cell Stem Cell)发表的一篇题为《抗病毒治疗导致移植受者癌症中的独特突变特征》的研究报告中，来自荷兰马克西姆公主儿童癌症医院和其他机构的科学家发现，干细胞移植不会导致供体细胞中的DNA发生变化。该研究为证明干细胞移植的安全性提供了重要证据。此外，研究人员还发现，抗病毒药物可能引起DNA改变；在特殊情况下，这种药物甚至可以促进癌症的发展。当然，这个问题还需要以后进一步研究。

人体造血干细胞移植相关突变积累。图片：Jurrian K.de Kanter等《细胞干细胞》(2021)。doi :10 . 1016/j . stem . 2021 . 07 . 012

研究人员在一些患者的DNA中发现了一种特殊的突变模式或“疤痕”，这是他们以前没有观察到的。为了进一步研究这个疤痕，研究人员利用人工智能软件，分析了3000多名已经扩散的癌症患者或有血液的患者的相关研究数据。通过这种方式，研究人员在癌症组织中发现了9名有这种DNA疤痕的患者。研究人员注意到，所有患者都接受了更昔洛韦治疗，更昔洛韦可用于治疗免疫系统严重减弱患者的严重病毒感染，如接受过干细胞移植的患者。有趣的是，研究人员还在实体瘤患者中发现了这种DNA疤痕，这些患者在早期接受了肾移植和更昔洛韦治疗。

为了研究药物更昔洛韦是否真的能引起DNA改变，研究人员将实验室培养的血液干细胞暴露于药物中。结果，他们发现更昔洛韦导致了他们之前发现的DNA疤痕，更昔洛韦也导致了致癌基因的改变。随后，研究人员还测试了另一种抗病毒药物膦甲酸钠，主要用于治疗干细胞移植后机体的病毒感染，但由于肾脏的副作用，大多数患者无法长期耐受。在实验室检测细胞的过程中，膦甲酸钠不会造成之前更昔洛韦研究中发现的额外的DNA变化或DNA疤痕。

8.

doi:10.1172/JCI148329

人造血干细胞和祖细胞在体外扩增等应激条件下的异质性尚不清楚。本研究发现，脐血(CB)CD34造血干细胞和体外培养的造血干细胞中SCID再生细胞(src)的频率显著降低。转录分析和代谢谱显示，随着干细胞干燥性的丧失，人造血干细胞和HPCs线粒体的氧化应激显著增加。极限分析表明，在体外培养过程中，功能性人造血干细胞富集在线粒体活性氧水平较低的细胞群中。

通过对有丝分裂活性低的细胞群体进行单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析，作者发现在体外扩增的胁迫下，大量功能性造血干细胞富集在CD34 CD133 CB细胞的粘附G蛋白偶联受体G1阳性(ADGRG1)细胞中。GSEA分析表明，CD34 CD133 ADGRG1 CB的HSC富含MSI2、MLLT3等HSC特征基因。研究表明，ADGRG1可在体外培养过程中，在氧化应激下富集功能性人造血干细胞，可作为筛选造血干细胞扩增激动剂药物的可靠靶点。

造血干细胞移植(HSCT)是一种成熟有效的基于干细胞的治疗方法，可用于许多血液病或非血液病。然而，使用有限数量的造血干细胞，如CB或基因编辑的造血干细胞，可能导致造血重建不完全或造血功能衰竭。体外扩增是克服造血干细胞缺乏的一种潜在方法。

9.

doi :10 . 1016/j . stem . 2021 . 07 . 009

造血干细胞作为血细胞的前体细胞，在培养皿中生长是出了名的困难。在一项新的研究中，加州大学圣地亚哥分校和拉霍亚免疫学研究所的研究人员发现了这一潜在问题出现的原因，并开发了一种保持体外培养造血干细胞健康的方法。这些发现对于寻求造血干细胞移植的患者来说是个好消息，可能会为抵抗造血干细胞衰老指出一种新的方法。相关研究成果于2021年8月12日在线发表在《细胞干细胞》杂志上，题目为“HS F1启动子造血干细胞适应和蛋白稳态对离体培养应激和衰老的响应”。

图片来自细胞干细胞，2021，doi :10.1016/j . stem . 2021 . 07 . 009

在这项新的研究中，论文的第一作者、Signer Laboratory博士后研究员Miriama Kruta博士和她的同事发现，在培养皿的外部环境中，造血干细胞开始产生过量的蛋白质，从而造成极度的压力。这种应激状态激活热休克反应，即由热休克因子1(HSF1)调节的高度保守的应激减少途径。这些作者已经确定了两种不同的小分子：Hsp90抑制剂tanespimycin(全称17-n-烯丙基氨基-17-去甲氧基地那霉素，缩写为17-AAG)和HSF1激活剂(HSF1a)，这两种物质都可以高度激活hsf1基因。通过在体外培养的造血干细胞中加入这两种小分子中的一种，热休克途径的活性有助于造血干细胞平衡或稳态的再平衡。