科学进展:揭示哺乳动物早期胚胎发育表观遗传学的进化调控规律

来源：清华大学2021-12-08 12:41

在生命之初，高度特化的精子和卵子结合形成全能受精卵。在这个过程中，表观遗传信息被广泛而猛烈地重新编程。同时，基因印迹等一些表观遗传信息也会被选择性保留。由于哺乳动物配子和早期胚胎材料的匮乏，关于表观遗传信息在亲本向胚胎转化过程中如何遗传和重编程的研究长期以来进展缓慢。

在生命之初，高度特化的精子和卵子结合形成全能受精卵。在这个过程中，表观遗传信息被广泛而猛烈地重新编程。同时，基因印迹等一些表观遗传信息也会被选择性保留。由于哺乳动物配子和早期胚胎材料的匮乏，关于表观遗传信息在亲本向胚胎转化过程中如何遗传和重编程的研究长期以来进展缓慢。近年来，由于一些高灵敏度的微量细胞染色质分析技术的出现，研究人员可以研究表观遗传信息在生命初始过程中是如何在分子水平上被擦除、重建和遗传的。这些研究大多是在模型动物中进行的，尤其是在小鼠中。但表观遗传信息的传递在不同物种中是否保守，不同物种是否存在普遍的表观遗传调控规律来调控胚胎发育，目前尚不清楚。

为了回答这个问题，清华大学生命学院课题组、北京农学院郭勇课题组和中国科学院动物研究所李伟课题组紧密合作，利用STAR ChIP-seq、CUT RUN、STEM-seq等一系列表观遗传分析技术，研究了人、牛、猪、大鼠和小鼠5种动物配子和早期胚胎中的DNA甲基化基团，以及H3K4me3和H3 K3等一些重要的组蛋白修饰。通过整合表观基因组信息的不同维度，结合转录组数据，系统阐述了不同哺乳动物胚胎发育早期重编程表观遗传信息的保守性和物种特异性。发现没有一个物种的表观重编程过程与人类完全相似。因此，从其他物种获得的信息可能不能简单地外推至人类。在啮齿动物(大鼠和小鼠)的卵母细胞中，DNA甲基化，包括母体印记区的DNA甲基化，是以转录依赖的方式建立的。然而，在人、牛和猪卵母细胞中可以观察到广泛的超甲基化，尤其是在后两种卵母细胞中。牛和猪卵母细胞中的高甲基化状态与H3K36me2和H3K36me3高度相关，H3 k36me 2和H3 k36me 3是已知的组蛋白修饰，可以在小鼠配子发生过程中介导DNA甲基化。然而，出乎意料的是，H3K36me2和H3K36me3在牛和猪卵母细胞中的分布非常相似，这与在啮齿动物中的分布不同，表明不同物种卵中的DNA甲基化机制既保守又具有物种特异性。尽管牛和猪卵母细胞基因组处于广泛的高甲基化状态，但也存在一些低甲基化区域。这些区域的CpG含量高，长度通常超过100 kb，甚至达到Mb级别。作者将这些区域称为“CpG大陆(CGC)”，以区别于常见的CpG岛(CGI，平均长度~1000 bp)。CGC广泛存在于人类、牛和猪的基因组中，但在大鼠和小鼠中几乎没有发现。CGC有丰富的发育基因和一些关键的基因调控序列(如基因印迹控制区)。作者推测，CGC可能是调控元件的“安全岛”，保护重要的调控元件免受异常甲基化的影响。值得一提的是，作者还系统地鉴定了牛、猪和大鼠种系基因印迹控制区ICR(种系ICR)的可能基因座。这些ICR信息将为哺乳动物印迹调控的研究提供重要的研究参考。

在组蛋白修饰方面，作者发现除人类外，所有物种的卵母细胞中都存在广泛的H3K4me3(ncH3K4me3)和H3K27me3(ncH3K27me3)非经典模式。在ZGA(合子基因组激活)之后，所有物种中的ncH3K4me3都成为经典模式，这可能与ZGA之后H3K4me3去甲基化酶KDM5B的激活有关。在小鼠中的研究工作表明，卵母细胞中的H3K27me3可以传递给后代，并介导植入前胚胎中的非经典基因印记，该印记与DNA甲基化无关。在人类、牛和猪中，H3K27me3在ZGA之前和之后被完全擦除，而在大鼠和小鼠中，非启动子区域的H3K27me3可以到达胚泡。因此，H3K27me3介导的非经典基因印迹可能只存在于啮齿类动物中。有趣的是，H3K4me3和H3K27me3在大鼠和小鼠体内往往分布在不同的区域，但在牛和猪体内可以共存。作者发现小鼠卵母细胞中H3K4me3标记的区域含有一些可能调控胚胎基因表达的元件，H3K27me3区域h3k 27 me 3的异常出现会导致受精后胚胎基因的转录抑制。因此，作者推测啮齿类卵母细胞中H3K4me3标记的区域需要通过抑制性表观修饰(如H3K27me3，可传递至囊胚)来避免异常沉默，从而影响胚胎基因的表达。但在牛和猪中，H3K27me3在受精后被完全抹去，因此卵中的调控区并不能避免H3K27me3的进化压力。

综上所述，作者通过整合基因组、表观基因组和转录组的多维数据信息，系统地研究了不同物种配子和早期胚胎中表观遗传信息模式和代际传递规律的保守性和物种特异性。更重要的是，虽然不同物种表观遗传信息的遗传和重编程模式不同，但都是围绕解决印记区建立的去甲基化与否问题和非印记区(如基因转录调控区)的保护问题，实现有效表观遗传群的建立和重编程。(100yiyao.com)