细胞和分子生命科学:通过细胞外囊泡揭示铃蟾肽受体亚型3的新命运

来源：上海交通大学2022-01-22 11:25

近日，国际知名细胞与分子生物学期刊《Cellular and Molecular Life Sciences》在线发表了上海交通大学生命科学与技术学院肖华课题组与合作者的研究论文《激动剂诱导的细胞外囊泡有助于将功能性蛙皮素受体亚型3转运到受体细胞》(高级诱导细胞外囊泡对th的贡献)。

近日，细胞与分子生物学领域的国际知名期刊《Cellular and Molecular Life Sciences》在线发表了上海交通大学生命科学与技术学院肖华课题组及其合作者的研究论文《激动剂诱导的细胞外囊泡有助于将功能性蛙皮素受体亚型3转运到受体细胞》(高级诱导细胞外血管有助于受体亚型3中功能性爆炸向受体细胞的转移)。生命科学与技术学院2019级博士生王、项目助理吴乐浩为论文共同第一作者，生命科学与技术学院肖华教授、药学院张艳副教授为论文共同通讯作者。

本研究发现，在稳定表达铃蟾肽受体亚型3(BRS-3)的细胞中，激活BRS-3可显著增加含有功能性BRS-3的细胞外小泡的分泌，细胞外小泡可携带BRS-3进入受体细胞，使BRS-3在膜上发挥新的作用。进一步分析表明，细胞分泌的细胞外小泡受RhoA信号通路调控，揭示了BRS-3通过细胞外小泡的新命运，为G蛋白偶联受体(GPCR)的研究提供了新思路。

作为一种七次跨膜蛋白受体，GPCR是一个重要的药物靶点。当被激活时，它通常有两个经典的命运：回到细胞膜或靶向溶酶体降解。然而，随着研究的深入，有证据表明，随着细胞外小泡进入受体细胞，GPCR可以进入细胞外小泡并在受体细胞中发挥作用。然而，相关研究较少且不够深入，尤其是对BRS-3等孤儿受体的研究。BRS-3属于铃蟾肽受体家族，广泛表达于中枢神经系统和外周组织，在调节胰岛素分泌和能量平衡中起关键作用。因此，研究人员首先讨论了孤儿受体BRS-3能否进入细胞外囊泡，以及细胞外囊泡携带的BRS-3能否进入受体细胞发挥功能。

起初，研究人员以稳定表达BRS-3的细胞为研究对象，发现BRS-3的外源配体可以刺激细胞分泌更多的细胞外小泡，但当抑制剂用于抑制BRS-3的活性时，这种现象就会消失，表明细胞分泌的细胞外小泡数量的显著增加是由BRS-3的激活引起的。随后，研究人员将BRS-3-eGFP质粒转移到细胞中。当用配体刺激细胞时，在细胞外小泡中可以检测到绿色荧光，表明细胞外小泡中含有BRS-3。此外，细胞外囊泡与野生型受体细胞共孵育，在受体细胞中也能检测到荧光信号，证明细胞外囊泡携带的BRS-3进入受体细胞。当受体细胞受到配体和抑制剂的刺激时，发现受体细胞可以产生依赖BRS-3的信号通路，证明细胞外小泡携带的BRS-3可以在受体细胞中发挥作用。

为了探索这一现象背后的机制，研究人员进行了蛋白质组学分析，对稳定表达BRS-3的细胞在激活或抑制后分泌的细胞外小泡进行了定量蛋白质组学研究，揭示了与BRS-3激活和抑制相关的异常蛋白质和信号通路，验证了潜在的信号通路。实验结果表明，稳定表达BRS-3的细胞分泌胞外小泡的过程受RhoA信号通路的调控。加入RhoA信号通路抑制剂后，BRS-3激活引起的细胞外囊泡分泌明显减少。因此，当BRS-3被激活时，刺激RhoA信号通路，进而促进细胞分泌细胞外小泡。上述结果揭示了孤儿受体BRS-3通过细胞外囊泡的新命运，并利用蛋白质组学技术发现了BRS-3的新机制，为揭示二者之间的关系提供了研究范式

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