狼疮性肾炎(LN)新药！葛兰素史克Benlysta(贝利图姆、贝利图马)在中国获批新适应症！

狼疮性肾炎(来源：epainassist.com)

2022年2月14日//brunon/-(GSK)近日宣布，中国(NMPA)国家医药产品管理局已批准Benlysta (belimumab，俗称belimumab)治疗正在接受标准护理的活动性狼疮性肾炎(LN)成年患者。此前，本利司他已被批准作为5岁及以上系统性红斑狼疮儿童和成人的附加疗法。最新的批准使本赖司他成为中国第一个也是唯一一个被批准用于治疗系统性红斑狼疮的LN生物制剂。

哈尔巴伦，首席科学官兼研发；葛兰素史克总裁d说：“在中国，近50万人患有系统性疾病，其中一半以上患有最常见和最严重的并发症之一，即狼疮性肾炎。认识到狼疮性肾炎可能导致肾脏损害，这一批准将为中国患者提供一种新的治疗选择，以帮助减缓系统性红斑狼疮的进展。”

批准是基于第三阶段BLISS-LN研究的数据。该研究在患有活动性狼疮的成年患者中进行。数据显示，与标准治疗相比，本利司他联合标准治疗可提高活动性LN患者肾脏缓解率，降低肾脏疾病恶化风险，改善患者远期预后。

LN是SLE引起的一种肾脏炎症，可导致终末期肾病(ESKD)，可能需要透析或肾移植。全世界有100多万系统性红斑狼疮患者患有活动性狼疮。狼疮性肾炎是最常见和最严重的并发症之一，发生在多达40%的系统性红斑狼疮患者中。这种疾病可导致肾脏炎症，并可能导致终末期肾病。

值得一提的是，2021年1月，FDA批准奥瑞尼亚制药公司口服新型最佳钙调神经磷酸酶抑制剂Lupkynis(voclosporin)联合背景免疫抑制疗法治疗活动性LN成人患者。随着这一批准，Lupkynis成为美国批准的第一个治疗LN的口服疗法。

BLISS-LN是活跃的LN患者中规模最大、时间最长的试验。这是一项为期2年(104周)的随机、双盲、安慰剂对照、上市后承诺研究。共纳入448例患者，评估了Benlysta(静脉输注[IV]，10mg/kg)联合标准治疗(霉酚酸酯用于诱导和维持，或环磷酰胺诱导，硫唑嘌呤维持，加固醇)和安慰剂联合标准治疗。2003年筛查访视时根据国际肾脏病学会/肾脏病学会(ISN/RPS)标准，通过肾活检和临床活动性肾脏病确诊活动性LN。

研究的主要终点是主要疗效肾反应(PERR)，其定义为：肾小球滤过率(eGFR)60ml/min/1.73m2，或在发作前eGFR下降小于20%；尿蛋白：肌酐比值(UPCR)0.7；也不是治疗失败。最严格的次要终点完全肾反应(CRR)被定义为：表皮生长因子受体低于耀斑前值或在正常范围内小于10%，UPCR小于0.5，且不是治疗失败。顺序肾反应被定义为完全、部分和无反应。

结果显示，研究达到了主要终点：治疗两年后，与安慰剂标准治疗组相比，Benlysta标准治疗组达到PERR的患者数量显著增加(43% vs 32%，优势比[95%CI]=1.55[1.04，2.32]，p=0.0311)。此外，与安慰剂相比，本利司他还在四个关键次要终点显示出统计学意义，包括两年后的完全肾反应(CRR，最严格的肾反应衡量标准)、两年后的有序肾反应(ORR)、一年后的PERR、死亡时间或肾相关事件。在本研究中，Benlysta标准治疗组的安全性结果通常与安慰剂标准治疗组相当。安全性结果与已知的本利司他一般情况一致。

贝利图马布的作用机制(来源：medscape.com)

系统性红斑狼疮是最常见的狼疮类型(约占70%)，是一种慢性、不可治愈的性疾病，伴有一系列随时间波动的症状，包括关节疼痛或肿胀、极度疲劳、不明原因发热、皮疹和器官损害。在狼疮性肾炎(LN)中，系统性红斑狼疮(SLE)引起肾脏炎症，可导致终末期肾病。虽然在过去的几十年里，LN及其治疗有所改善，但它仍然是预后不良的指标。狼疮性肾炎的表现包括蛋白尿、血清肌酐升高和尿沉渣。

苯赖司他是第一个B淋巴细胞刺激因子(BLyS)的特异性抑制剂，可以阻断B细胞上可溶性BLyS(一种B细胞生存因子)和BLyS受体的结合。Benlysta不直接与B细胞结合，但通过与BLyS结合，可以抑制B细胞(包括自反应性B细胞)的存活，减少B细胞向产生免疫球蛋白的浆细胞的分化。本利司他可以减少使狼疮患者病情加重的异常B淋巴细胞数量。这些异常的B淋巴细胞会导致免疫系统产生误攻击血管等健康组织的细胞，从而引发狼疮等免疫系统疾病。