世界上第一个KRAS靶向治疗！Lumakras治疗KRAS G12C突变晚期胰腺癌疗效强:疾病控制率84%！

2022年2月15日/Bion/-AMGEN最近发布了靶向抗癌药物Lumakras(sotorasib)在1/2期CodeBreaK 100研究中对KRAS G12C突变晚期胰腺癌患者的疗效和安全性数据。数据显示，Lumakras显示出令人鼓舞的临床显著抗活性，并具有积极的效益风险特征。

这些数据来自38名晚期胰腺癌患者，他们之前接受了各种方案(重度预处理)，近80%的患者接受了Lumakras作为三线或多线治疗。结果显示，该中心确认的客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)分别为21%和84%。在38名患者中，8名患者通过盲法独立中心回顾(BICR)获得部分缓解(PR)。8名PR患者中有2名仍处于缓解期。截至数据截止日期(2021年11月1日)，中位随访时间为16.8个月，中位缓解持续时间(DOR)为5.7个月，中位无进展生存期(PFS)为4个月，中位总生存期(OS)接近7个月。在这项研究中没有发现新的安全性信号。16名患者(42%)发生了任何级别的治疗相关不良事件(TRAE)，腹泻(5%)和疲劳(5%)是最常见的3级TRAE。没有致命的或中断的TRAE。

胰腺癌是一种非常致命的恶性肿瘤。它是美国男性和女性癌症相关死亡的第四大原因，5年生存率约为10%。一线治疗后进展的晚期胰腺癌患者有很高的未满足的医疗需求。美国批准的二线治疗提供了约6个月的总生存期，总有效率(ORR)为16%。在一线和二线化疗取得进展后，没有一种疗法显示出生存益处。虽然在治疗方面取得了进展，但在改善胰腺癌的治疗方面进展甚微。

据估计，约90%的胰腺癌患者携带KRAS突变，其中KRAS G12C约占这些突变的1-2%。杜克大学医学院副教授、胃肠病学家约翰斯特里克勒(John Strickler)说：“经过几十年的研究，目前对胰腺癌患者的治疗对生存的益处有限，这表明迫切需要新的、安全有效的治疗方案。在评估KRASG12C抑制剂对晚期胰腺癌过度预处理的疗效和安全性时，Lumakras实现了21%的中心确认缓解率和84%的疾病控制率。这对患者有临床意义，因为这些患者一旦进入三线治疗，就没有既定的标准治疗。”

Lumakras是一种KRASG12C抑制剂，于2021年5月获得FDA批准。它用于治疗以前接受过至少一种系统治疗，并具有KRAS G12C突变，经批准的检测方法确认为局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的成年患者。

值得一提的是，Lumakras是经过近40年的研究后批准的第一个kras靶向治疗，是第一个也是唯一一个批准用于治疗KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的靶向治疗。全球每年新增肺癌病例220万例，非小细胞肺癌约占84%。KRAS突变约占NSCLC突变的25%；其中，KRAS G12C是NSCLC中最常见的驱动突变之一，现在已经成为“可专利”的靶点。在美国，大约13%的非鳞状非小细胞肺癌患者携带KRAS G12C突变。

Lumakras的活性药物成分是sotorasib，这是第一个进入临床开发的KRAS G12C抑制剂。2020年12月初，美国授予索托拉西突破药物资格(BTD)和实时审查资格(RTOR)。2021年1月底，索托拉西被NMPA国家医药产品监督管理局药物评价中心(CDE)授予突破性治疗药物资格。这是安进首次在中国提交“突破性治疗药物”的认证申请，也是其与百济神州达成战略合作以来，首次提交“突破性治疗药物”的认证申请。

索托拉西(AMG510)的化学结构式(图片来源：selleck.cn)

KRAS是最早发现的癌基因之一，其突变存在于约四分之一的人类肿瘤中，是肿瘤药物研发领域最明确的靶点之一。不幸的是，尽管前景很好，但KRAS很难长期被克服。这是因为该蛋白质是一种无特征的、接近球形的结构，没有明显的结合位点，因此很难合成一种能够靶向结合并抑制相活性的化合物。这也让KRAS成为药物研发领域“难以驾驭”目标的代名词。

Sotorasib(AMG 510)是首批成功靶向KRAS并进入人体临床开发的小分子抑制剂之一。它可以靶向G12C突变的KRAS蛋白。Sotorasib通过将G12C突变KRAS蛋白锁定在失活的GDP结合状态，特异性且不可逆地抑制其增殖活性。

通过开发sotorasib，Amgen接受了过去40年来癌症研究中最严峻的挑战之一。Sotorasib是第一个进入临床的KRASG12C抑制剂。目前，它正在开展最广泛的临床项目CodeBreaK，在全球五大洲探索10多种药物组合。截至目前，全球已有超过4000名患者通过临床开发项目或商业应用接受了Lumakras(欧洲商品名Lumykras)治疗。(100yiyao.com 100医疗网)