科学:解释渐冻人病致病蛋白FUS病理聚集的分子机制 |
![]() |
近日,中科院上海有机化学研究所刘聪研究员在iScience上发表了题为《一种由fus低复杂度结构域形成的戊基纤维的分子结构》的研究成果。发现渐冻人疾病的关键致病蛋白FUS通过液固相变形成高度稳定且具有细胞毒性的淀粉样纤维聚集体。进一步利用低温冷冻电镜分析了病理纤维聚集体的原子结构,解释了液固相变的分子机制,为渐冻人症的发病机理提供了新的认识。
在正常生理条件下,蛋白质可以通过液-液分离的动态组装,在各种生物过程中发挥和执行生物功能。多种与渐冻人疾病相关的致病蛋白(如TDP-43、hnRNPA1和FUS)可通过液-液分离形成高度可逆的淀粉样原纤维,主要由亲水性相互作用和低复杂性淀粉样片段或可逆淀粉样核心RAC介导。外界应激刺激或疾病相关突变会导致相关致病蛋白的动态相分离和调控发生紊乱,导致蛋白质发生液固相变,形成高度稳定的致病性淀粉样聚集体。这种高度稳定的病理性淀粉样聚集体的产生和扩散与相应疾病的发展密切相关。
FUS在转录调控、RNA代谢和DNA损伤反应中起着关键作用。课题组前期研究发现,FUS可以通过RAC进行液-液相分离,形成高度可逆的原纤。全长FUS及其低复杂域(FUS LC)可以通过几轮接种发生液固相变,从而形成高度稳定的淀粉样纤维,渐冻人病家族中的基因突变可以加速这种液固相变过程。相关研究显示了FUS液固相变在渐冻人疾病中的潜在病理作用。因此,研究FUS形成高稳定纤维的分子机制对于理解渐冻人的发病机理具有重要意义。
在这项工作中,研究人员发现,FUS LC的液液相分离形成高度可逆的淀粉样聚集体后,进一步发生液固相变,形成高度稳定的淀粉样聚集体。发现这种高度稳定的淀粉样聚集体具有很强的细胞毒性。研究人员通过冷冻电镜进一步确定了FUS LC形成的致病性不可逆淀粉样纤维的高分辨率原子结构。发现高度稳定的FUS光纤由巨大的纤芯结构组成。纤维的核心分为三个结构单元,由中心的三个复杂氨基酸形成的分子间相互作用来稳定。FUS纤维的核心结构主要是通过亲水性相互作用来稳定的,这与以往分析得到的病理性淀粉样纤维明显不同,病理性淀粉样纤维大多是通过三维拉链结构和疏水性相互作用组装而成的。
通过与其他研究团队的合作,研究人员揭示了FUS通过亲水性相互作用介导其LC的不同片段形成具有不同原子结构的纤维形式,并分别执行不同的生理和病理功能。FUS响应细胞外刺激信号,通过多价相互作用和可逆的淀粉样蛋白相互作用,发生动态的液-液分离,形成高度可逆的蛋白质液滴,参与应激颗粒的形成,并执行其正常的生理功能。同时,FUS LC可能使用两个串联(S/G)Y(S/G)基序(RAC1和RAC2)来形成高度不稳定的淀粉样原纤维。在衰老和基因突变导致的病理条件下,相分离的紊乱会驱动FUS通过亲水性相互作用进一步组装成高度稳定的淀粉样纤维,与相应疾病的发展密切相关。
FUS通过LC调解形成不同结构和功能的模式。
医药网新闻
- 相关报道
-
- J Hematol Oncol:突破T细胞白血病治疗瓶颈——双靶点CAR-T细胞有望带来新希望 (2025-07-09)
- 《自然·医学》:世卫组织最新预警!全球08-17年出生的人,或有1560万会患胃癌,76%归因与幽门螺杆菌感染,2/3发生在亚洲 (2025-07-09)
- 精鼎医药宣布两位 FDA 权威专家加入我司咨询团队,进一步增强监管事务、医学及 AI 领域专业实力 (2025-07-08)
- Mater Today Bio:干细胞球联手纳米颗粒水凝胶精准改善糖尿病创面环境,加速伤口愈合新突破 (2025-07-08)
- J Anim Sci Biotechnol研究揭秘美味密码:益生菌联手重塑肠道菌群,经肠-肌轴提升猪肉鲜味与品质 (2025-07-08)
- Science:告别序列依赖,为你的染色体“扫码”——每条染色体竟自带独一无二的“条形码 (2025-07-07)
- 《自然》子刊:刷新认知!哈佛团队发现,乙肝病毒自身或不致肝癌,但会增强致癌物的作用 (2025-07-07)
- 《科学》子刊:科学家揭示帕金森病中不同的发病轨迹,或为定义亚型和治疗靶点提供新见解! (2025-07-07)
- 《细胞》破解常见痴呆的治疗难题!“老药新用”有望恢复大脑功能 (2025-07-07)
- 华人学者本周发表4篇Cell论文:高度血管化的肺/肠道类器官;修复血管性痴呆;自身免疫病新疗法;同义突变调控性状 (2025-07-07)
- 视频新闻
-
- 图片新闻
-
医药网免责声明:
- 本公司对医药网上刊登之所有信息不声明或保证其内容之正确性或可靠性;您于此接受并承认信赖任何信息所生之风险应自行承担。本公司,有权但无此义务,改善或更正所刊登信息任何部分之错误或疏失。
- 凡本网注明"来源:XXX(非医药网)"的作品,均转载自其它媒体,转载目的在于传递更多信息,并不代表本网赞同其观点和对其真实性负责。本网转载其他媒体之稿件,意在为公众提供免费服务。如稿件版权单位或个人不想在本网发布,可与本网联系,本网视情况可立即将其撤除。联系QQ:896150040