科学:解释渐冻人病致病蛋白FUS病理聚集的分子机制

近日，中科院上海有机化学研究所刘聪研究员在iScience上发表了题为《一种由fus低复杂度结构域形成的戊基纤维的分子结构》的研究成果。发现渐冻人疾病的关键致病蛋白FUS通过液固相变形成高度稳定且具有细胞毒性的淀粉样纤维聚集体。进一步利用低温冷冻电镜分析了病理纤维聚集体的原子结构，解释了液固相变的分子机制，为渐冻人症的发病机理提供了新的认识。

在正常生理条件下，蛋白质可以通过液-液分离的动态组装，在各种生物过程中发挥和执行生物功能。多种与渐冻人疾病相关的致病蛋白(如TDP-43、hnRNPA1和FUS)可通过液-液分离形成高度可逆的淀粉样原纤维，主要由亲水性相互作用和低复杂性淀粉样片段或可逆淀粉样核心RAC介导。外界应激刺激或疾病相关突变会导致相关致病蛋白的动态相分离和调控发生紊乱，导致蛋白质发生液固相变，形成高度稳定的致病性淀粉样聚集体。这种高度稳定的病理性淀粉样聚集体的产生和扩散与相应疾病的发展密切相关。

FUS在转录调控、RNA代谢和DNA损伤反应中起着关键作用。课题组前期研究发现，FUS可以通过RAC进行液-液相分离，形成高度可逆的原纤。全长FUS及其低复杂域(FUS LC)可以通过几轮接种发生液固相变，从而形成高度稳定的淀粉样纤维，渐冻人病家族中的基因突变可以加速这种液固相变过程。相关研究显示了FUS液固相变在渐冻人疾病中的潜在病理作用。因此，研究FUS形成高稳定纤维的分子机制对于理解渐冻人的发病机理具有重要意义。

在这项工作中，研究人员发现，FUS LC的液液相分离形成高度可逆的淀粉样聚集体后，进一步发生液固相变，形成高度稳定的淀粉样聚集体。发现这种高度稳定的淀粉样聚集体具有很强的细胞毒性。研究人员通过冷冻电镜进一步确定了FUS LC形成的致病性不可逆淀粉样纤维的高分辨率原子结构。发现高度稳定的FUS光纤由巨大的纤芯结构组成。纤维的核心分为三个结构单元，由中心的三个复杂氨基酸形成的分子间相互作用来稳定。FUS纤维的核心结构主要是通过亲水性相互作用来稳定的，这与以往分析得到的病理性淀粉样纤维明显不同，病理性淀粉样纤维大多是通过三维拉链结构和疏水性相互作用组装而成的。

通过与其他研究团队的合作，研究人员揭示了FUS通过亲水性相互作用介导其LC的不同片段形成具有不同原子结构的纤维形式，并分别执行不同的生理和病理功能。FUS响应细胞外刺激信号，通过多价相互作用和可逆的淀粉样蛋白相互作用，发生动态的液-液分离，形成高度可逆的蛋白质液滴，参与应激颗粒的形成，并执行其正常的生理功能。同时，FUS LC可能使用两个串联(S/G)Y(S/G)基序(RAC1和RAC2)来形成高度不稳定的淀粉样原纤维。在衰老和基因突变导致的病理条件下，相分离的紊乱会驱动FUS通过亲水性相互作用进一步组装成高度稳定的淀粉样纤维，与相应疾病的发展密切相关。

FUS通过LC调解形成不同结构和功能的模式。