Nature:清华大学肖白龙/李雪明团队首次分析了脂膜环境下机械力受体压电1的应力平坦化过程

来源：生物世界2022-04-09 08336027

清华大学肖白龙/李雪明团队首次分析了脂膜环境下机械力受体压电1的平坦化过程。

清华大学生命学院的肖白龙和李雪明合作，在《自然》杂志上发表了题为：脂质膜中pie 1的结构变形和曲率感知的研究论文。

本研究首次分析了机械力受体压电1在脂膜环境中的变形过程，量化了压电1的机械灵敏度，建立了其曲率感知理论，从根本上解决了物理和机械刺激转化为生物电信号的核心科学问题。

压电诺贝尔奖研究未解之谜：如何感受机械力？

机械感知决定了我们的日常行为，比如握手、拥抱、接吻、走路、刷手机、血压飙升等。力是看不见的，那么我们人体怎么能感知到呢？

直到2010年，Ardem Patapoutian教授的团队报告了一类压电蛋白，这是一种介导人类机械力感知的分子受体，这给我们带来了对这一基本生物学问题的理解上的突破。Ardem Patapoutian因发现压电并证明其触觉受体的功能(图1)而与David Julius教授(温度受体的发现者)分享了2021年诺贝尔生理学或医学奖。

图1:2021年诺贝尔生理学或医学奖委员会发布的示意图，总结了PIEZO的发现(上图)、触觉和本体感受介导的生理和病理功能(下图右图)、结构模型和机械力感知假说(下图左图)。

那么压电蛋白是如何将物理和机械刺激转化为生物电信号的呢？

肖白龙和他的团队致力于解决这一核心科学问题已近10年。2012年在Ardem Patapoutian研究组从事博士后研究期间，他首次证实压电蛋白是在哺乳动物中鉴定的第一种机械门控阳离子通道(Nature 2012)；随后，其研究组和合作者在压电的结构、功能和机制研究方面取得了一系列重要的研究进展，有助于促进压电的发现和研究，成为2021年诺贝尔生理学或医学奖的研究成果(图2)。

图2:2:压电机械力感知的分子机制研究进展综述

基于肖白龙和李雪明研究组分析的压电家族成员压电1和压电2的三维结构和机制，研究人员提出了压电机械力传感机制的猜想：压电形成三聚体三叶螺旋桨状离子通道，中心是负责离子透过的通道部分，外围是负责机械力传感的三叶部分(图1和图3左侧)。有趣的是，当孔道关闭时，嵌入细胞膜的叶片高度向细胞外弯曲，这表明它可以弯曲其所在的细胞膜，形成我们所说的纳米碗状压电脂质膜系统(图1和3的右侧)。研究表明，压电1蛋白在应激刺激下可以发生可逆变形。基于这些结构和功能的研究，研究人员提出，当细胞膜发生变化时，PIEZO可以从弯曲的形状变为扁平的形状，并驱动中间的孔打开，从而将机械力刺激转化为阳离子循环。

图3:三聚体三叶推进器(左图，平面图)和3:压电通道的纳米碗(右图，平面图)的三维结构。

但事实上，2021年诺贝尔奖颁发时，研究人员还未能分析出PIEZO的开放结构。受力后，膜片上的压电会像诺贝尔奖的示意图(图1)所示的那样，从弯曲的闭合状态变成平坦的打开状态吗？这是压电诺贝尔奖研究的未解之谜。

挑战与突破：如何引入力？

得益于冷冻电镜在生物大分子结构分析方面的技术突破，研究人员可以分析蛋白质在静止和自由状态下的结构。而生物大分子并不是在怔怔的状态下发挥作用的，它们的各种变化是生命的秘密，而这些变化往往取决于它们的组装形式、配体结合和物理状态(膜环境、势能、温度和力等。).如何引入看不见的薄膜张力，以获得压电在严重冻结样品条件下的不同结构和功能状态？

肖白龙和指导杨、林超、李守清四位博士生研究这一具有挑战性的科学难题，借鉴了前人将膜蛋白重组到脂质体中，用冷冻电镜分析其结构的技术。经过反复试验和探索，终于首次建立了薄膜受力结构分析体系(图4)。这种策略的核心是通过蛋白质和脂质体之间的曲率错配引入膜张力，特别适合压电蛋白，因为压电蛋白的114个跨膜结构域形成的跨膜区不在一个平面上，而是形成了一个纳米碗状的凹面结构(图3)。

图4:通过低温显微镜对压电1-脂质体的三维结构分析

压电1的形变和曲率感知特性

压电1本身的曲率半径接近10 nm，主要以由外向内的方式重组到脂质体中。在相同大小的脂质体中，曲率是圆形的。当它重组为更大的脂质体时，曲率半径的差异在两者之间产生作用力，蛋白质和膜发生变形，呈水滴状(图4c)。

但当压电1的一小部分以由外向内的方式重组为脂质体时(如图4b中箭头所示)，压电1蛋白与脂质体的曲率半径相反，膜与蛋白之间的作用力变大，导致压电1蛋白的扁平构象(图4d)。

研究人员最终得到了压电1的两种结构，即拟合状态(10 nm曲率半径)和扁平结构，分别命名为弯曲和扁平构象，证明压电1蛋白具有可逆变形和感知脂膜曲率变化的特殊能力(图5)。

版权声明

本网站所有标注“来源：100医学网”或“来源：bioon”的文字、图片及音视频资料，版权归100医学网网站所有。未经授权，任何媒体、网站、个人不得转载，否则将追究法律责任。获得书面授权转载时，必须注明“来源：100医学网”。其他来源的文章均为转载文章。本网站所有转载文章都是为了传递更多信息。转载内容不代表本站立场。不想被转载的媒体或个人可以联系我们，我们会立即删除。

87%的用户都在使用100医疗网APP随时阅读、评论、分享、交流。请扫描二维码下载-