Nat Commun:科学家揭示三阴性乳腺癌转移机制 |
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来源:100医疗网原创2022-04-27 09336048
KMT5A介导的SNIP1 K301甲基化不仅是驱动c-MYC过度激活和癌症转移的关键信号,也是TNBC患者预后不良的标志。
它是全世界妇女中最常见的癌症类型和致命的原发性恶性肿瘤。三阴性乳腺癌(TNBCs)约占所有浸润性乳腺癌的15%。由于缺乏受体,它们对内分泌靶向治疗不敏感。尽管全身化疗最初有反应,但据报道,在诊断为TNBCs的患者中,复发、转移和死亡的风险增加。因此,迫切需要更好地了解侵袭表型和更高的转移潜力,以及确定分子靶点。越来越多的证据表明,在乳腺癌(包括TNBC)中,表观遗传结构紊乱部分是由于翻译后修饰(PTMs)的异常模式。非组蛋白赖氨酸甲基化会影响修饰蛋白的生物学功能。然而,Smad核相互作用蛋白1(SNIP1)的甲基化是否发生,是否调节致癌信号转导,是否参与TNBC癌转移还有待研究。
近日,复旦大学和兰州大学第一附属临床医学院的研究团队联合发表了题为《KMT5A-甲基化Snip1通过激活Nat Commun上的YAP信号促进三阴性乳腺癌转移》的研究论文。具体研究了三阴性乳腺癌的发生和转移机制,提出了赖氨酸甲基转移酶(KMT5A)甲基化依赖的调控机制,使SNIP1具有致癌功能。
在这项研究中,为了识别以甲基化依赖方式调节的重要非组蛋白,研究人员使用特异性泛赖氨酸甲基化抗体,基于质谱(MS)从两种TNBC细胞系(即BT549和MDA-MB-231)中筛选细胞裂解物。结果显示在两种细胞系中都检测到赖氨酸残基K301的甲基化,并且发现SNIP1突变体在Lys301处甲基化。已经证实SNIP1甲基化可能促进TNBC在体内外的生长和转移。进一步研究发现,SNIP1是赖氨酸甲基转移酶KMT5A的非组蛋白底物,通过KMT5A介导的单甲基化作用,促进乳腺癌细胞的生长、侵袭和肺转移。
图SNIP1甲基化促进其致癌功能。
在机制方面,研究表明,KMT5A介导的SNIP1的K301甲基化代表释放组蛋白乙酰转移酶KAT2A的诱导信号,促进c-MYC与KAT2A的相互作用,c-MYC/KAT2A复合物募集c-MYC靶的启动子。这一事件最终抑制了海马激酶的级联反应,并通过转录激活MARK4增强了三阴性乳腺癌(TNBC)的转移。在TNBC异种移植动物中,联合抑制KMT5A和YAP的催化活性可以减弱乳腺癌的转移,提高生存率。
三阴性乳腺癌中KMT5A表达与活化的MARK4/YAP信号显著相关。
这项研究表明,KMT5A介导的SNIP1 K301甲基化不仅是驱动c-MYC过度激活和癌症转移的关键信号,也是TNBC患者预后不良的标志。这些发现增加了我们对SNIP1在癌症转移中的作用的理解。此外,这些结果为开发癌症转移的治疗策略提供了思路。
参考文献:俞,b,苏,j,史,q等。KMT5A甲基化Snip1通过激活YAP信号通路促进三阴性乳腺癌转移。国家共同体13,2192 (2022)。https://doi.org/10.1038/s41467-022-29899-w
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