【盘点】:2022年4月非编码RNA研究领域新进展

来源：100医疗网原创2022-04-29 16336045

2022年4月，发表了许多与非编码RNA相关的重要研究成果。在这篇文章中，边肖整理并分享了本月科学家在该领域取得的重要研究成果！

2022年4月，发表了许多与非编码RNA相关的重要研究成果。在这篇文章中，边肖整理并分享了本月科学家在该领域取得的重要研究成果！

[1]抗新型冠状病毒环状RNA疫苗及其新品种

DOI:10.1016/j.cell

随着新出现的新型冠状病毒变种继续推动全球疫情，对提供更有效和广谱保护的疫苗的需求正在增加。在这项研究中，研究人员报告了一种环状RNA (circRNA)疫苗，该疫苗通过表达刺突蛋白的三聚体RBD，引发了强烈的中和抗体和T细胞反应，并在小鼠和恒河猴中提供了强有力的抗新型冠状病毒保护。值得注意的是，与1m修饰的mRNA疫苗相比，circRNA疫苗可以产生更高和更持久的抗原，并引发更高比例的中和抗体和明显的th1倾斜反应。重要的是，研究人员发现circRNA疫苗诱导了针对Omicron的中和抗体，但没有针对Delta变体的中和抗体。相比之下，circRNA疫苗可以同时保护Delta和Omicron，或者在两剂局部或Delta特异性疫苗后作为加强剂，使其成为对抗目前令人担忧的新型冠状病毒变种(VOCs)的有利选择。

[2]靶向非编码RNA克服肿瘤治疗中的耐药性

DOI:10.1016/j.cell

目前，众所周知，占主导地位的RNA转录物是非编码RNA，而不是蛋白质编码的转录物。NcRNAs，尤其是microRNAs (miRNAs)、长链非编码rna (lncRNAs)和环状rna (circRNAs)，被广泛认为是多种癌症特性的通用调节因子，如增殖、凋亡、侵袭、转移和基因组不稳定性。尽管最近在癌症治疗方面有所发现，但对化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗的耐药性仍然是一个重大挫折。最近的研究表明，通过重要信号通路的重组，ncRNAs也在不同癌症治疗的耐药性中发挥重要作用。在这篇综述中，研究人员介绍了失调的ncRNAs控制四种主要癌症治疗药物耐药性的复杂机制。研究人员重点关注了ncRNAs作为生物标志物的当前临床意义，以预测治疗反应(内在耐药性)和检测治疗开始后的耐药性(获得性耐药性)。此外，研究人员将介绍靶向ncRNA在癌症治疗中克服耐药性的潜力，并讨论靶向ncRNA治疗的挑战，特别是药物输送系统的发展。

ncRNA介导的耐药机制

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[3]环状RNA翻译：的新蛋白质异构体及其临床意义

DOI:10.1016/j . mol med . 2022 . 03 . 003

近年来，对环状RNA翻译的研究引起了广泛关注，以确定其临床意义。由内部核糖体进入位点(IRES)或含有n6-甲基腺苷(mA)的短序列驱动的环状RNA的非帽依赖翻译不同于典型的线性mRNA的帽依赖翻译。可翻译的环状RNA可以产生具有新生理功能的新蛋白质或异构体。本文综述了参与环状RNA翻译的元件以及翻译的新蛋白亚型在人类疾病中的作用。还讨论了可翻译环状RNA和翻译蛋白质的双功能特性。此外，各种分子策略，可作为适当的治疗方案提出。

[4]N6-甲基腺苷修饰的circMAP3K4是一种新的能够阻止肝细胞癌凋亡的肽。

DOI:10.1186/s12943-022-01537-5

Circrrnas调节各种生物活性，并已被证明在肝细胞癌的进展中起关键作用(HCC)。然而，在癌症中只发现了少数编码环状RNA，它们在HCC中的作用仍不清楚。本研究的目的是鉴定编码的环状rna并探讨其在HCC的功能。CircMAP3K4选自CIRCpedia数据库。通过一系列实验确定了circMAP3K4的特性和编码容量。然后，研究人员利用体内和体外实验研究了HCC circmap 3k 4及其蛋白产物circMAP3K4-455aa的生物学功能和机制。研究人员发现，circMAP3K4是HCC上调的circRNA，具有编码潜力。IGF2BP1识别circmap 3k 4 n6-甲基腺苷的修饰，并促进其翻译成circMAP3K4-455aa。在功能上，circMAP3K4-455aa通过与AIF相互作用，阻止顺铂诱导的肝癌细胞凋亡，从而保护AIF不被切割，减少其核分布。此外，circMAP3K4-455aa被泛素-蛋白酶体E3连接酶MIB1途径降解。在临床上，高水平的circMAP3K4是HCC患者不良总生存率和无病生存率的独立预后因素。CircMAP3K4是在HCC高表达的circRNA。在m6A修饰的驱动下，circMAP3K4编码circMAP3K4-455aa，保护肝癌细胞免受顺铂暴露，并预测肝癌患者预后恶化。靶向circMAP3K4-455aa可能为肝癌患者，尤其是化疗耐药的肝癌患者提供一种新的治疗策略。CircMAP3K4是在HCC高表达的circRNA。在m6A修饰的驱动下，IGF-2BP-1促进circMAP3K4肽的翻译，从而抑制AIF的切割和核分布，防止肝癌细胞在应激状态下的细胞死亡，促进肝癌的进展。

[5]环状RNA MTCL1通过抑制C1QBP泛素的降解和介导连环蛋白的激活，促进晚期喉鳞状细胞癌的进展。

DOI:10.1186/s12943-022-01570-4

RNA (Circular RNAs，circRNAs)在转录后的表观遗传修饰水平上参与多种肿瘤中泛素化和去泛素化的调控过程。然而，环状RNA在晚期喉鳞状细胞癌(LSCC)中的潜在机制和生物学功能尚不清楚。在这项研究中，研究人员使用RNA测序和实时荧光定量PCR (qRT-PCR)来检测LSCC组织和细胞系中差异表达的环状RNA。RNA下拉和质谱、原位杂交(ISH)、免疫组织化学(IHC)、qRT-PCR和分析用于检测候选RNA结合蛋白和靶信号通路。进行了体外和体内实验，包括EdU、transwell、伤口愈合、蛋白质印迹和异种移植小鼠模型，来研究这些分子的功能。通过RNA下拉实验、RNA免疫沉淀(RIP)、Co-IP、ISH、泛素化实验、生物信息学分析和拯救实验确定其分子机制。在这里，研究人员揭示了微管交联因子1 circRNA (circMTCL1，circ0000825)通过促进依赖于补体c1q结合蛋白(C1QBP)的泛素降解，然后激活Wnt/-catenin信号通路，在喉癌的发生和发展中发挥其关键的致癌功能。特别是，circMTCL1在LSCC患者(n=67)的匹配组织中显著上调，这预示着不良的临床结果。在功能上，circMTCL1通过促进细胞增殖、侵袭和迁移来发挥其致瘤生物学特性。异位circMTCL1可增强LSCC细胞的增殖、迁移和侵袭能力，在体内外敲除C1QBP可逆转这种作用。在机制上，circMTCL1通过携带特定识别序列(159-210)直接招募C1QBP蛋白，从而抑制泛素-蛋白酶体介导的C1QBP降解，从而加速C1QBP的翻译表达。重要的是，C1QBP和-catenin蛋白之间的直接相互作用通过抑制-catenin的磷酸化和加速其在细胞质和细胞核中的积累而增强。本研究结果揭示了一个新的circMTCL1-C1QBP- -catenin信号轴参与了LSCC的发生发展，为circr nas-泛酸糖蛋白介导的泛素降解提供了新的思路，也为LSCC的治疗干预提供了策略和靶点。

[6] Linc01431可通过稳定PRMT1促进组蛋白H4R3的甲基化，阻碍HBV共价闭合循环DNA的转录。

DOI:10.1002/advs . 1533035333315

共价闭合环状DNA (CCCDNA)是乙肝病毒(HBV)的转录模板，与宿主和病毒蛋白相互作用，在细胞核内形成小染色体，对抗病毒药物产生耐药性。鉴定参与cccDNA转录调控的宿主因子有望成为HBV治疗的新领域。最近的证据表明，长非编码RNA(lnc rns)参与介导宿主因子和各种病毒之间的相互作用。然而，靶向HBV并抑制cccDNA转录的LNCRNs尚未完全阐明。在这里，作者发现LINC01431是一个新的HBV转录的宿主限制因子。在机制上，LINC01431竞争性结合I型蛋白精氨酸甲基转移酶(PRMT1)，阻断hbx介导的泛素化和PRMT1的降解。因此，LINC01431增加了PRMT1对cccDNA的占用，导致H4R3me2a修饰增强，与cccDNA结合的组蛋白乙酰化降低，从而抑制cccDNA的转录。另一方面，为了促进病毒复制，HBV通过hbx介导的转录因子锌指和同源盒2 (ZHX2)的转录来抑制LINC01431的表达。总之，本研究证明了LINC01431是一个新的cccDNA染色体表观遗传调控因子，突出了HBx-LINC01431-PRMT1在HBV复制中的反馈环，为HBV疗法提供了潜在的治疗靶点。

[7]狼疮增强子的风险变异通过lncRNA和DNA甲基化的机制导致IRF8失衡。

DOI:10.1038/s41467-022-29514-y

虽然有强有力的证据表明，人类遗传变异影响许多与自身免疫性疾病相关的关键转录因子的表达，但在非编码风险变异与其调控的基因靶位之间建立生物学联系仍是一个相当大的挑战。在这项研究中，研究人员结合遗传学，表观基因组学和CRISPR激活方法来筛选调节IRF8表达的功能变异体。研究人员已经证明，含有rs2280381的基因座是一种细胞特异性IRF8增强子，它在空间上与IRF8启动子相互作用。此外，rs2280381通过增强子RNA AC092723.1介导IRF8的表达，增强子RNA AC 092723.1将TET1募集到IRF8启动子中，通过影响甲基化水平来调节IRF8的表达。Rs2280381等位基因调节PU.1和染色质状态的结合，并差异调节AC092723.1和IRF8的表达。这项研究阐明了一种整合策略，以定义调节自身免疫性疾病中关键基因表达的功能性遗传变异，并破译狼疮风险变异介导的IRF8表达失衡的机制。

[8]TNF-刺激可通过MEG3/miR-21a-5p轴增强牙龈MSCs来源的外来体对视网膜缺血再灌注损伤的神经保护作用。

DOI:10.1016/j .生物材料。36860.68668686661

视网膜缺血再灌注损伤(IRI)是青光眼的主要发病机制之一，其病理机制包括神经炎症和神经元死亡，目前尚不清楚。在以前的研究中，间充质干细胞(MSCs)被报道具有抗炎和神经保护作用。此外，TNF刺激的MSCs条件培养基(CM)在实验性过敏性结膜炎小鼠模型中具有较好的抗过敏作用。然而，迫切需要无细胞治疗，如外来体，以减少自身免疫的副作用。本研究的目的是阐明TNF刺激的牙龈间充质干细胞(GMSC)外泌体(TG-exos)调节炎症小胶质细胞和减少凋亡的途径。在这项研究中，通过超速离心从CM的GMSCs中分离出外来体，并注射到小鼠的玻璃体中。结果表明，与G-外泌体(GMSC-外泌体)相比，眼内注射TG-外泌体可以显著降低IRI小鼠的炎症反应和细胞损失。在体外观察到类似的结果。此外，通过microRNA (miR)阵列，研究人员发现miR-21-5p在TG-exos的神经保护和抗炎中起着关键作用。靶向和双荧光素酶实验表明，miR-21-5p通过结合程序性细胞死亡4 (PDCD4)发挥作用，该细胞死亡4由长链非编码RNA (lncRNA)的母体表达基因3 (MEG3)作为竞争性内源性RNA (ceRNA)调节。在本研究中，mi G3/miR-21-5p/PDC 4轴递送富含miR-21-5p的外泌体，展示了IRI神经保护的新治疗途径，并为建立青光眼的无细胞治疗方法铺平了道路。

TG-外泌体通过Meg 3/miR-21-5p/PDC 4通路在视网膜IRI中的作用示意图

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[9]lncslco1c 1在进展和奥沙利铂耐药性中的作用

DOI: 10.1002/ctm2.691

胃癌是肿瘤转移和治疗中耐药性最严重的疾病之一。了解肿瘤进展和耐药的分子机制将有助于提高治疗效果和开发新的干预策略。通过长链非编码rna芯片鉴定临床标本中差异表达的长链非编码RNA，并通过实时定量聚合酶链反应(qRT-PCR)、原位杂交和生物信息学分析在不同临床队列中验证。通过细胞增殖实验、迁移实验、异种移植肿瘤模型和生物信息学分析，研究lncRNA的生物学功能。彗星实验和免疫荧光实验检测lncSLCO1C1对胃癌细胞存活的影响。通过使用一些技术，包括RNA下拉、质谱、RNA免疫沉淀、免疫沉淀、miRNA测序、荧光素酶报告基因检测和分子模型，进一步讨论了潜在的分子机制。LncSLCO1C1在GC组织样本中高度上调，这与GC患者总体生存率差有关。lncSLCO1C1过表达可促进细胞增殖和迁移，lncSLCO1C1低表达则相反。LncSLCO1C1还通过减少DNA损伤和增加细胞增殖来介导肿瘤对奥沙利铂化疗的耐药性。虽然lncSLCO1C1和PDE3A的序列有重叠，但PDE3A表达的变化对GC细胞的进程没有影响，说明与GC细胞的进程有关的是lncSLCO1C1，而不是PDE3A。在机制上，lncSLCO1C1作为结构特异性识别蛋白1 (SSRP1)/H2A/H2B复合物的支架，调节SSRP1减少DNA损伤的功能。同时，lncSLCO1C1可以像海绵一样吸附靶向SSRP1 mRNA的miR-204-5p和miR-211-5p，从而提高SSRP1的表达。lncSLCO1C1和SSRP1高表达的患者总生存期较差，这突出了lncSLCO1C1在GC进展中的作用。LncSLCO1C1可以通过相互作用和支持SSRP1/H2A/H2b复合物，吸收miR-211-5p和miR-204-5p，增加SSRP1的表达，从而促进细胞生长，防止DNA损伤，从而促进GC进程。

[10]顺式调节的lincRNA-p21的功能元件

DOI: 10.1016

P53诱导的长链非编码RNA (lncRNA) lincRNA-p21被认为在顺式作用，促进邻近细胞周期基因Cdkn1a/p21 p53的p53依赖性表达。转录lincRNA-p21调节位点激活p21表达的分子机制仍不清楚。为了阐明顺式调控的功能元件，研究人员建立了一系列基因模型，这些模型可以破坏DNA调控元件、lincRNA-p21的转录或成熟lincRNA-p21的积累。出乎意料的是，研究人员确定lincRNA-p21的全长转录、剪接和积累对于染色质组织和基因座的顺式调节是可有可无的。相反，研究人员发现，由lincRNA-p21外显子1的保守区域产生的lincRNA-p21促进了顺式激活。这些发现表明，该lncRNA位点初始转录的激活，而不是成熟lncRNA转录物的产生或积累，是调节局部基因表达的必要条件。

2022年终盘点进行中！更多精彩盘点！敬请期待！

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