科学:揭示致病基因变异如何导致心力衰竭

来源：100医疗网原创2022-08-11 09336053

在一项新的研究中，来自北美、欧洲和亚洲六个国家的54名研究人员报告说，不同的基因缺陷以不同的方式导致心力衰竭。

心肌病不是一个统一的疾病。在一项新的研究中，来自北美、欧洲和亚洲六个国家的54名研究人员报告说，不同的基因缺陷以不同的方式导致心力衰竭。基于对健康和衰竭心脏细胞的首次全面单细胞分析，他们发现导致心肌病患者心力衰竭的分子和细胞机制是由每个患者携带的特定基因变异决定的。相关研究成果发表在2022年8月5日的《科学》杂志上。这篇论文的题目是“可悲的变异体破坏心肌疾病中的细胞组成和单细胞转录”。

这项新研究表明，细胞类型组成和基因激活模式根据这些基因变异而变化。这些作者说，这些发现可以为设计靶向治疗提供信息，这些治疗考虑到了每个患者的潜在遗传缺陷，这些缺陷导致这些患者出现特定形式的心肌病。

研究了88万个心脏细胞。

研究来自61颗衰竭心脏和18颗健康供体心脏(作为对照)的约880，000个细胞中的激活基因是一项复杂的工作，需要一个跨学科的研究团队。这些心脏器官由美国布莱根妇女医院、加拿大阿尔伯塔大学、北莱茵-威斯特伐利亚州心脏和糖尿病中心、波鸿鲁尔大学和英国伦敦帝国理工学院购买。

有多种病因的疾病。

这些作者专注于扩张型心肌病(DCM)，这是导致心脏移植的最常见的心力衰竭形式。它涉及心室壁的扩张，特别是在左心室，心脏的主要动力泵区域。心肌变弱，损害心脏的收缩和泵血能力，最终导致心力衰竭。他们研究了不同基因突变患者的心脏组织，这些基因突变通常会导致心肌病。这些突变发生在心脏中具有不同功能的蛋白质中，他们的分析表明，这些突变引发了不同的反应。

论文的共同作者、德国马克斯-德尔布鲁克分子医学中心心血管和代谢科学教授诺伯特H布内尔(Norbert H bner)表示，我们在单细胞水平上研究了心脏组织中的致病基因变异，这使我们能够准确地描述特定的致病变异如何驱动心脏功能障碍。据我们所知，这是首次在心脏组织中进行此类分析，我们希望这种方法可以用于研究其他类型的遗传性心脏病。

这些作者准确地描述了每个心脏中的各种突变，并将它们相互比较，以及与健康心脏和扩张和功能障碍原因不明的心脏进行比较。通过单细胞测序，对每个心脏细胞类型和许多亚型逐一进行分析。没有一个实验室能够处理自己产生的大量数据，但不同学科的专家之间的密切合作使得将每个拼图拼凑成连贯的图像成为可能。这项研究也是国际人类细胞图谱(HCA)联盟努力的一部分，其目标是绘制人体的每一种细胞类型，作为了解人类健康和诊断、监测和治疗疾病的基础。

该论文的共同作者、哈佛医学院医学和遗传学教授克里斯汀塞德曼(Christine Seidman)表示，只有这种水平的分辨率才能让我们看到心肌病并不一致地触发相同的病理通路。相反，不同的突变诱发了特定的反应和一些共同的反应，导致了心力衰竭。这些基因型特异性反应表明了治疗机会，这可能为精确的靶向干预的发展提供信息。

过度活跃的结缔组织细胞

论文的合著者，德国慕尼黑亥姆霍兹中心的马蒂亚斯海宁博士说，例如，我们发现在DCM中观察到的纤维化——结缔组织的异常生长——并不是由心脏中成纤维细胞数量的增加引起的。该论文的合著者，Max-delbruck分子医学中心的Henrike Maatz博士补充说，这些细胞的数量保持不变。但是现有的细胞变得更加活跃，产生更多的细胞外基质来填充结缔组织细胞之间的空间。因此，这些作者没有观察到心脏成纤维细胞的过度生产，而只是观察到细胞亚型比例的变化，其标志是专门产生细胞外基质的成纤维细胞数量的增加。

Maatz解释说，这种现象在RBM20基因突变患者的心脏中尤为明显。这一观察结果也反映在这些患者的病史中。平均而言，具有这种特定突变的患者比其他遗传形式的DCM患者更早患心力衰竭，需要心脏移植。单细胞测序显示，在扩张的心脏中存在一系列基因型特异性差异。

一种特定的变化模式

这些分析还表明，在导致危险心律失常的心律失常性心肌病(ACM)患者的心脏中，心肌细胞越来越多地被脂肪和结缔组织细胞取代，尤其是在右心室。虽然这种形式的心肌病也可能是由几个基因突变引起的，但这些作者将他们的分析集中在PKP2基因上。他们比较了从右心室和左心室获得的细胞的信号转导途径。他们的研究结果已经确定了这种类型心肌病患者心肌中细胞脂肪产生增加的原因。

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图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abo1984。

论文共同作者、帝国理工学院的Michela Noseda博士说， 从心脏高度特化的细胞中获得的精确分子特征使我们能够预测细胞之间的通信途径。 这些作者发现，心肌病的不同遗传原因与细胞通信网络的特定畸变有关。 这是驱动心肌病的特定机制的明显证据。

最后，这些作者利用人工智能从所有这些数据中开发出一种模型。基于各种心脏细胞类型中分子变化的具体模式，该算法可以高度自信地预测哪种突变---证实基因和细胞激活的差异与特定基因的致病变体有关。

靶向治疗的生物标志物

这些作者说，最终目标是开发心脏病的个体化疗法，因为针对基因型的治疗可能更有效且副作用更少。他们已在网上向科学界提供了他们所有的研究结果。Seidman希望这一资源能够推动其他团体的研究，以确定预防心力衰竭的新疗法，而心力衰竭在当前仍是一种无法治愈的疾病。

论文共同作者、北威州心脏病与糖尿病中心的Hendrik Milting教授说， 我们研究了需要进行心脏移植的患者的心脏组织；心脏移植是他们最后的治疗选择。我们希望未来的药物治疗至少能延缓疾病进展---而我们研究的数据将有助于实现这一目标。

与此同时，这些作者已经确定了下一个任务。论文共同第一作者、哈佛医学院的Daniel Reichart博士说， 我们之前研究的心脏组织来自于处于疾病最后阶段的人。我们很高兴看到我们在疾病的早期阶段发现了什么变化，例如基于心内膜活检获得的心脏组织。 论文共同作者、阿尔伯塔大学的Gavin Oudit补充说，也许将会发现生物标志物和途径，从而有助于阐明非常精确的疾病发病机制，以便真正实现个性化治疗。（100医药网 100yiyao.com）

参考资料：

Daniel Reichart et al. Pathogenic variants damage cell compositions and single cell transcription in cardiomyopathies. Science, 2022, doi:10.1126/science.abo1984.

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