鱼类抗病毒先天免疫稳态调控研究进展

快速识别病毒，激活机体抗病毒功能消灭病毒，及时终止免疫反应，避免病毒消灭后对组织细胞造成过度损伤，是机体应对病毒感染成功存活的关键。在与病毒感染的长期博弈中，脊椎动物为了更好，进化出了复杂而微妙的免疫稳态调节机制。

2003年，具有识别病毒感染信号功能的细胞质RLR受体被成功识别，为深入了解脊椎动物如何快速启动抗病毒免疫反应打开了一扇门。Rl受体家族有三个成员，包括RIG-I、MDA5和LGP2。哺乳动物研究表明，RIG-I和MDA5分别识别不同病毒的感染信号，从而激活干扰素的抗病毒免疫反应，清除病毒。然而，LGP2的功能仍然充满了神秘和争议。目前普遍认为LGP2可以帮助MDA5识别病毒感染，从而促进机体的抗病毒免疫反应，但抑制了RIG-I介导的抗病毒免疫反应，这一观点得到了体外数据的支持。然而，在处理病毒感染时，令人费解的是，为什么LGP2既要促进又要抑制机体的免疫反应。此外，三个实验室对小鼠LGP2基因的敲除研究显示了截然相反的结果。

鱼也有三个保守的RLR受体。对鱼类的研究也显示了LGP2正调控或负调控的矛盾结果。针对这种认知上的困惑，中国科学院水生生物研究所研究员张一兵在2018年提供了体外证据，揭示斑马鱼LGP2可以激活细胞的干扰素抗病毒免疫反应，在病毒感染的早期发挥正调节作用；在病毒感染后期，抑制细胞的抗病毒免疫反应，发挥负性调节功能。最近，该团队提供了体内证据：通过比较LGP2基因敲除的野生斑马鱼感染病毒后的免疫反应，证明LGP2缺失后的斑马鱼死亡率显著增加。其机制是LGP2的缺失严重损害了鱼类应对病毒感染的免疫稳态。这种严重的损害导致在病毒感染的早期，鱼的干扰素抗病毒免疫反应不能尽快启动到有效清除病毒感染的适当水平，在病毒感染的后期，鱼的抗病毒免疫反应不能及时恢复到正常的背景水平。该团队还揭示了LGP2功能转化的分子机制。相关研究成果近日发表在《科学》杂志上。

该团队进一步证实了LGP2在斑马鱼和人类中的保守功能，并提供了斑马鱼和人类中的LGP2在病毒感染的不同时期行使相同的双重调节功能，精确调节抗病毒免疫反应的分子证据。聚(I:C)是一种合成的双链RNA。通过使用聚(I:C)来模拟病毒感染细胞时产生的病毒核酸信号，通过滴定聚(I:C)转染细胞的剂量来模拟病毒感染细胞的不同时期。发现在模拟病毒感染早期，LGP2可通过促进MDA5清除病毒，迅速启动细胞的干扰素抗病毒免疫反应；在模拟病毒感染的后期，LGP2反过来抑制RIG-I和MDA5触发的信号通路，负性调节细胞的抗病毒免疫反应，从而使免疫反应恢复到正常的背景水平，最终维持机体的免疫稳态。本研究结果统一了脊椎动物LGP2的功能认知，揭示了脊椎动物LGP2调节免疫稳态的分子机制以及免疫稳态在抗病毒感染中的重要意义。相关结果最近发表在《免疫学前沿》上。