Nature Cancer:张泽民团队在多种癌症的水平上揭示了肿瘤特异性T细胞的特征和免疫治疗的机制

来源：生物世界2022-09-26 17:26

明确肿瘤抗原特异性CD8 T细胞在肿瘤微环境中的特性和分化状态，是了解肿瘤免疫治疗机制的关键。

明确肿瘤抗原特异性CD8 T细胞在肿瘤微环境中的特性和分化状态是了解肿瘤治疗机制的关键。最近，相关论文在单细胞水平上鉴定了未治疗肿瘤中肿瘤抗原特异性T细胞和旁观者(非肿瘤特异性T细胞)的特征和差异，发现肿瘤中肿瘤抗原特异性T细胞可以上调共抑制受体如PD-1、CTLA4、LAG3和TIGIT。

因此，这些共抑制受体和T细胞衰竭相关基因如CD39可以准确地识别初治肿瘤中的肿瘤抗原特异性T细胞。然而，在ICB治疗过程中，张泽民研究组的前期研究和其他相关研究发现，肿瘤抗原特异性T细胞在治疗作用下可以保持未过期前体细胞的状态。因此，如何在ICB治疗前后有效和准确地识别(1)终末分化和高度贫化的肿瘤特异性T细胞和(2)贫贫化的肿瘤特异性T细胞前体细胞仍然是一个难题。

2022年9月22日，北京大学生物医学前沿创新中心(BIOPIC)、生命科学学院和北京未来基因高级创新中心(ICG)的张泽民研究组发表了一篇研究论文，题为：NatureCancer中肿瘤反应性CXCL 13 t细胞对免疫检查点阻断的单细胞荟萃分析。

基于对公开数据集的分析，本研究提出了一种基于CXCL13表达水平识别ICB治疗前后肿瘤微环境中肿瘤抗原特异性T细胞的方法，识别了肿瘤特异性CD8 T细胞的不同分化状态和特征，从多肿瘤水平揭示了ICB在细胞水平的作用机制。

通过分析包含CD8 T细胞基因表达和相应抗原特异性信息的公开单细胞数据集，结合已发表的治疗前后肿瘤浸润CD8 T细胞数据集，本研究发现CXCL13的表达不仅能准确识别高耗竭程度的终末分化肿瘤特异性T细胞克隆，还能识别大量肿瘤经ICB治疗后出现的低耗竭程度的肿瘤特异性T细胞前体克隆(图1)。

图1: CXCL13鉴定了ICB治疗前后肿瘤中具有不同分化状态的肿瘤特异性CD8 T细胞。

为了探索ICB在多种癌症类型中对肿瘤特异性CD8 T细胞的作用机制，研究人员收集了9个已发表的免疫治疗单细胞数据集，包括102名患者治疗前后的205个肿瘤样本，涵盖5种癌症类型(、BCC、SCC、乳腺癌& ampRCC)。研究人员根据CXCL13的表达在这些数据集中识别出肿瘤特异性CD8 T细胞，发现肿瘤特异性CXCL13 CD8 T细胞在对ICB有反应的肿瘤中显著富集，并在有效治疗后显著增加(图2)，表明肿瘤特异性CXCL13 CD8 T细胞在治疗过程中起着关键作用，治疗前的浸润程度可以预测ICB的疗效。

图2:肿瘤特异性CXCL13 CD8 T细胞在2:ICB治疗前后的变化

先前对基底细胞癌(BCC)和BCC的研究发现，在有效的ICB治疗后，具有终末分化和高耗竭的肿瘤特异性T细胞的数量显著增加。然而，在新的研究中，张泽民研究小组之前的研究发现，有效的ICB治疗增加了低衰竭的肿瘤特异性T细胞前体的数量。肿瘤特异性T细胞前体细胞具有更强的增殖能力和整体更强的抗肿瘤功能；但终末分化的肿瘤特异性T细胞随着衰竭程度的加重而变强，虽然其功能下降，但这些细胞仍能杀死癌细胞。此外，由于治疗初期肿瘤中的前体细胞数量较少，终末分化的肿瘤特异性CD8 T细胞是杀死癌细胞的主要CD8 T细胞群。此外，研究表明，ICB可以进一步增加终末分化的肿瘤特异性CD8 T细胞的杀伤能力。因此，在不同的癌症类型中，已经观察到(1)具有强耗竭信号的终末分化的肿瘤特异性T细胞或(2)具有低耗竭的肿瘤特异性T细胞前体细胞可以有效地杀死癌细胞并引起肿瘤缩小。

为了进一步探索这一现象，研究人员对肿瘤特异性CXCL13 CD8 T细胞进行了聚类分析，鉴定了前体肿瘤特异性CXCL13 CD8 T细胞(包括IL7R HAVCR2-和GZMK HAVCR2-两种亚型)和终末分化的肿瘤特异性T细胞，具有强耗竭信号，发现肿瘤特异性CXCL13 CD8 T细胞分化不同。

状态亚型在表观特征上是稳定的（图3）。

研究人员发现在不同癌症类型中以及治疗策略不同时（例如是否与化疗联用），治疗引起增加的肿瘤特异 T 细胞的亚类是不一样的。当肿瘤微环境整体免疫抑制强度较高时，ICB 不足以维持前体肿瘤特异性 CXCL13+CD8+ T 细胞的状态，观察到终末分化的肿瘤特异T细胞增加，但治疗仍然有效。当肿瘤微环境整体免疫抑制强度较低时，ICB 有效阻断了肿瘤特异性 CXCL13+CD8+ T 细胞前体细胞向耗竭程度较高的终末状态的分化（图3）。

图3：CXCL13+CD8+ T细胞亚型与ICB治疗关系

在 CD4 T 细胞中，ICB 显著地增加了 CXCL13+CD4+ T 细胞（图4），表明了该类群是 CD4 T 细胞中对 ICB 响应的主要类群，这与最近相关研究发现 CXCL13+CD4+ T 细胞能够识别并处理肿瘤抗原特异一致。

此外，研究发现同时检测肿瘤中 CXCL13+CD4+ T 和 CXCL13+CD8+ T 细胞类群的比例可以更准确地预测 ICB 的疗效，在多个癌症类型中的预测准确率 90%（图4），性能显著高于传统的标志物 TMB。

图4：CXCL13+CD4+ T细胞与免疫治疗

该研究的科学发现（1）为分析肿瘤中的肿瘤特异T细胞提供了新的思路；（2）为预测ICB疗效提供了准确的生物标志物；（3）为设计以 TCR-T 为代表的细胞疗法提供了新的策略，即通过 CXCL13 表达水平鉴定肿瘤中不同分化阶段的肿瘤特异T细胞克隆并设计后续临床试验；（4）为进一步提高 ICB 疗效提供了新的见解，即通过 ICB 与其他疗法联合治疗进一步缓解肿瘤微环境中的免疫抑制强度，维持前体肿瘤特异性 CXCL13+CD8+ T 细胞状态并阻断其向终末状态分化，进而继续提高治疗效果。

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