片名:李易承启吴合作揭秘tRNA |
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来源:生物世界2022-09-26 16:02
本研究首次阐明了CD4 T细胞功能变化过程中tRNA化学修饰控制细胞内翻译的分子机制。
近日,上海交通大学医学院李、北京大学生命科学学院易成奇教授、陆军军医大学吴和耶鲁大学医学院Richard Flavell合作,在《自然免疫学》杂志上发表了题为《TRNA-M1A修饰通过高效的Myc蛋白合成促进T细胞扩增》的研究论文。
这项研究揭示了m1A修饰酶TRMT61A通过催化新合成的tRNA第58位腺嘌呤的1-甲基腺嘌呤(m1A)修饰,可以加速CD4 T细胞活化后许多关键蛋白的翻译,从而保证CD4 T细胞的快速反应。
本研究首次阐明了CD4 T细胞功能变化过程中tRNA化学修饰控制细胞内翻译的分子机制。
t细胞在免疫反应中起着核心作用。当受到抗原刺激时,处于静止状态的T细胞被迅速激活并大量增殖和分化。激活是免疫反应中非常重要的一步。以前的研究集中在探索转录调节在T细胞活化中的作用。鉴于T细胞在短时间内的快速激活,转录调节无法及时满足T细胞对蛋白质合成的需求,因此翻译效率的调节可能也发挥了重要作用。
TRNA在翻译中起着重要的作用。除了tRNA的丰度之外,tRNA的化学修饰可以通过稳定tRNA的结构和帮助tRNA识别密码子来影响翻译过程。其中,m1A是tRNA上最丰富、最保守的修饰,被TRMT6/TRMT61A复合物修饰,tRNA-m1A修饰可以增强翻译起始和延伸。2017年,逸城研究组建立了m1A修饰位点的单碱基分辨识别技术。
本研究首先观察到蛋白翻译相关通路在T细胞激活过程中上调,不同tRNA在不同时间点也呈现上调的动态表达模式,tRNA-m1A58的修饰酶TRMT6/TRMT61A在激活过程中也上调。作者利用Trmt61a条件性敲除小鼠,在体内外证明了Trmt61a缺失时,T细胞活化免疫功能受损,T细胞增殖能力明显降低。同时发现,rmt61a的缺失导致T细胞内大部分tRNA的m1A58修饰显著减少,T细胞被激活后,许多关键蛋白,尤其是转录因子MYC的翻译被阻断。MYC蛋白翻译效率的降低阻碍了T细胞活化后的快速克隆和扩增。
作者随后探讨了Trmt61a调节翻译的特异性。通过对RiboTag-seq,tRNA-seq,tRNA-m1A-seq的多组学分析,研究人员发现翻译效率下调的基因(如Myc)偏好使用tRNA密码子,该密码子在激活早期高度表达,这部分tRNA对Trmt61a缺失高度敏感。
本研究首次将tRNA的修饰与T细胞的功能变化联系起来,系统地探索了原代T细胞扩增过程中控制翻译的具体机制,表明使用tRNA及其修饰可以显著改变蛋白质表达和细胞功能。本研究表明,TRMT61A介导的tRNA-m1A58修饰作为一种新的调节CD4 T细胞增殖的翻译检查点,将为改善CD4 T细胞介导的炎症反应和增强治疗效果提供一种新的RNA表观遗传策略。
TRMT61A介导的tRNA-m1A58修饰是CD4 T细胞活化和增殖调节的翻译检查点。
上海交通大学医学院副研究员、硕士生史金桐博士、北京大学生命科学学院博士后李晓雨博士(现为浙江大学医学院研究员)、博士生张晓婷博士为论文合著者,上海交通大学医学院李研究员、北京大学生命科学学院易成琪教授、陆军军医大学吴教授、上海交通大学医学院Richard A.Flavell教授
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