更快更准！三项科学研究重启蛋白质设计革命

来源：生物技术2022-09-27 1:36

方法这些机器学习方法才是蛋白质设计的真正开始。贝克说，在接下来的几个月里，他的实验室将尝试改进这些工具，以创造出更具活力和功能的蛋白质。

因为它们对所有生物的结构和功能都是必不可少的，所以蛋白质通常被称为生命的基石，它们参与了细胞中几乎每一个过程，包括生长、分裂和修复。蛋白质由长长的氨基酸链组成，氨基酸的排列顺序决定了它的三维形状，与蛋白质的功能密切相关。因此，了解蛋白质的结构可以更好地了解其功能和工作原理，这也是解决许多生命科学问题的关键，如设计疾病的新疗法或疫苗，或解决食品安全问题和环境污染。

近两年来，机器学习彻底改变了蛋白质结构的预测，但几乎所有以实验为特征的从头算蛋白质设计都是使用基于物理的方法生成的，比如RoseTTA，这是一个模拟大分子结构的软件。2022年7月28日，DeepMind宣布，其开发的AlphaFold已经能够预测100万个物种的超过2亿个蛋白质的结构，几乎涵盖了地球上所有已知的蛋白质。然而，这些描述的方法不足以应对当前蛋白质设计的所有挑战，

近日，《Science》发表的三篇论文再次掀起了蛋白质设计领域的革命。

2022年9月15日，在《Science》发表的一项新研究中，来自华盛顿大学医学院著名生物化学家大卫贝克教授实验室的研究团队表明，机器学习可以比以前更快更准确地创造蛋白质分子。这一进展有望带来更多新的治疗方法、碳捕获工具和可持续生物材料。

贝克说，蛋白质是整个生物学的基础，但迄今为止，在每一种动物、植物和微生物中发现的所有蛋白质的比例，可能远远小于所有蛋白质的1%。

为了超越自然界中发现的蛋白质，贝克的团队将蛋白质设计的挑战分为三个部分，并为每个部分开发了新的软件解决方案。

首先，我们需要生成一个新的蛋白质形状。

2022年7月21日，在《Science》发表的一项研究中，该团队表明，人工智能可以通过两种方法生成新的蛋白质形状。

第一种方法被称为约束幻觉，它可以优化序列，使其预测的结构包含所需的功能位点。第二种方法称为修复，从功能位点开始，填充额外的序列和结构，通过专门训练的RoseTTAFold网络，在单次正向传输中创建一个可行的蛋白质支架。这有点类似于搜索引擎中的自动完成功能。

在最新的研究中，作为三部曲的第二部，团队设计了一种基于深度学习的蛋白质序列设计方法ProteinMPNN，在计算机和实验测试中表现优异。

具体来说，ProteinMPNN解决序列设计问题所需的时间比RoseTTA和其他基于物理的方法要少得多(运行时间约为1秒)。它在天然骨架上实现了更高的蛋白质序列恢复，并保存了之前使用Rosetta或AlphaFold对蛋白质单体、组装体和蛋白质-蛋白质界面的失败设计。

总之，ProteinMPNN的实验设计成功率高，计算效率高，适用于几乎所有的蛋白质序列设计问题，无需专家定制即可运行。因此，它在蛋白质设计中具有广泛的应用价值。

在第三部分中，团队在《Science》同期的背靠背研究中使用AlphaFold独立评估了他们提出的氨基酸序列是否有可能折叠成预期的形状，并证实了新的机器学习工具的组合可以可靠地生成一种在实验室中工作的新蛋白质。

预测蛋白质结构的软件是解决方案的一部分，但它不能提出任何新的东西。贝克说，ProteinMPNN用于蛋白质设计，就像AlphaFold用于蛋白质结构预测一样。

他们发现，用ProteinMPNN制成的蛋白质更有可能如预期那样折叠，这些方法可以用来创建非常复杂的蛋白质组装体。

其中一种制造的新蛋白质是纳米级的环，研究人员认为它可以用作定制纳米机器的一部分。

总之，这些方法机器学习在蛋白质设计中的真正开端。Baker表示，在接下来的几个月里，他的实验室将努力改进这些工具，以创造出更有活力和功能的蛋白质。有了这些新的软件工具，科学家们就可以为长期以来在医学、能源和技术方面的挑战找到解决方案。

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