Genome Biology:分析DNA甲基化和组蛋白修饰的关系及其功能

来源：互联网2022-09-29 18336025

该研究不仅为植物表观遗传学/基因组学研究提供了重要的数据资源，还揭示了DNA甲基化在染色质表观遗传可塑性中的贡献，为复杂表观遗传网络在基因组转录调控中的作用提供了新的认识。

华中农业大学信息学院李国梁教授、植物科学与技术学院赵伦教授与中国南方科技大学朱健康团队共同发表了题为《DNA甲基化内裤调控拟南芥基因组转录的史诗景观》的研究论文。本研究深入分析了DNA甲基化与组蛋白修饰的协同关系及其在基因组转录调控中的作用，并利用拟南芥五重突变体mddcc(met1 drm1 drm2 cmt2 cmt3)、高效eChIP-seq等新开发的DNA甲基化分析方法等材料获得了一系列新的认识。

DNA甲基化在动物和植物中非常保守，与组蛋白修饰一起塑造染色质状态，在基因转录、基因组稳定、生长发育中发挥重要作用。由于缺乏无DNA甲基化的材料和相关技术的不足，人们对DNA甲基化与组蛋白修饰的协同关系及其功能的认识受到限制。

胞嘧啶残基C-5位的DNA甲基化是一种保守的表观遗传修饰。在植物中，DNA甲基化发生在CG、CHG和CHH(H代表A、T或C)的胞嘧啶上。CG甲基化由DNA甲基转移酶MET1维持，CHG甲基化由CMT3和CMT2维持，CHH甲基化由CMT2和DRM1/2维持。虽然这五种DNA甲基转移酶的作用机制已被广泛研究，但仍不清楚它们是否足以维持整个基因组的DNA甲基化。在早期，朱健康团队首次创建了DNA甲基化完全缺失突变体mddcc。Mddcc表现出一系列严重的发育缺陷，如生长缓慢、身材极矮、不能开花结果等，因此获取材料极其困难。细胞学和形态学研究表明，DNA甲基化对许多植物的发育至关重要。mddcc材料的成功建立，为研究DNA甲基化、组蛋白修饰等表观遗传标记之间的协同调控及其在特定生物学过程中的作用提供了物质基础。

五周拟南芥突变体met1、ddcc和mddcc的材料

由于只能获得少量的mddcc材料，很难使用常规的ChIP-seq技术进行表观基因组学研究。前期由赵伦博士牵头开发了一种快速高效的植物芯片——seq method eChIP-seq。与植物中常用的ChIP-seq方法相比，eChIP-seq的整体材料利用效率提高了至少数倍，并且可以用极少量的植物材料识别组蛋白修饰和转录因子的全基因组结合位点，为该研究提供了技术支持。

在本研究中，三个DNA甲基化缺失突变体(mddcc:无DNA甲基化；Met1:无CG甲基化；Ddcc:无非CG甲基化)和eChIP-seq技术，结合李国梁团队开发的DNA甲基化分析方法，深入分析了DNA甲基化与不同类型组蛋白修饰的协同关系及其在基因组转录调控中的作用。

DNA甲基化的完全缺失导致组蛋白修饰拓扑的巨大变化。

该团队系统地研究了DNA甲基化在组蛋白修饰/染色质状态转换中的调节作用。在上述三个DNA甲基化突变体中产生了120多组表观基因组学数据，其中包括6个具有代表性的组蛋白修饰(H3K4ME3、H3K9AC、H3K27A C、H3K4ME1、H3K27ME3和H3K9me2)，为研究提供了重要的资源。发现DNA甲基化的完全消失引起组蛋白修饰水平和分布约35%的变化，揭示了DNA甲基化在调节染色质状态变化中的重要作用。此外，本研究确定了不同类型的表观遗传修饰在基因组中不同位点和转录活性的优先调控顺序，并定量评估了不同类型的DNA甲基化(CG甲基化和非CG甲基化)在ch。

本研究发现H3K9me2只在mddcc中消失，证实了H3K9me2在整个基因组中的沉积依赖于DNA甲基化的存在。进一步的研究表明，CG甲基化特异性调控约30%的H3K9me2位点，而非CG甲基化特异性调控约11%的H3K9me2位点，这表明CG甲基化在H3K9me2的调控中起着更大的作用。此外，一些位点的H3K9me2修饰由CG甲基化和非CG甲基化独立控制，而另一个位点修饰(约53%)由两者控制。这些发现彻底改变了现有的对DNA甲基化和H3K9me2相互作用的理解。

不同类型DNA（CG和non-CG）甲基化调控染色质状态的转换

研究还在植物中首次证实活跃组蛋白修饰和多梳抑制性标记H3K27me3是一种不依赖于DNA甲基化的转录调控系统。在DNA甲基化完全缺失突变体mddcc中，异染色质标记H3K9me2消失，但依然存在（保留或获得）多种其他类型的组蛋白修饰，主要包括活跃（H3K4me3, H3K9ac, H3K27ac和H3K4me1）和多梳抑制性（H3K27me3）等修饰。该研究发现mddcc中存在的这些组蛋白修饰依然表现出与其在野生型中类似的转录调控功能。因此，研究者认为，在植物中活跃组蛋白修饰和多梳抑制性标记H3K27me3是一种不依赖于DNA甲基化的转录调控系统。这个惊人的观点得到了来自无DNA甲基化生物（比如秀丽隐杆线虫）的佐证。在一些生物中，没有检测到DNA甲基化修饰，但存在多种组蛋白修饰，这些组蛋白修饰发挥了重要的转录调控功能。

DNA甲基化完全缺失材料中组蛋白修饰类型和基因转录情况

研究发现H3K27me3可能是一种DNA甲基化/H3K9me2丢失后维持转座子沉默的替补机制。表明植物进化出DNA甲基化、H3K9me2和H3K27me3等多种转座子沉默机制，以保证基因组的稳定性。

植物DNA甲基化调控组蛋白修饰和基因组转录模式图

该研究不仅为植物表观遗传/基因组学相关研究提供了重要数据资源，而且深入揭示了DNA甲基化在染色质表观修饰可塑性的贡献，并为复杂的表观调控网络在基因组转录调控中的作用提供了新认知。

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