Sci Transl Med:一种新的基因编辑策略有望治疗人类免疫系统的罕见遗传性疾病

来源：100医疗网原创2022-11-08 09336021

在研究了人类细胞和小鼠之后，伦敦大学学院和其他机构的科学家发现，构成人体免疫系统关键部分的细胞的错误或失败可能会通过一种突破性的基因编辑技术来修复。

近日，在国际期刊《科学转化医学》上发表的一篇题为《治疗性基因编辑t细胞以纠正ctla-4不安全性》的研究报告中，来自英国伦敦大学学院的科学家通过研究人类细胞和小鼠，发现构成身体系统关键部分的细胞的错误或故障可能会通过一种开创性的基因编辑技术得到修复。在文章中，研究人员表示，这项研究的结果可能有助于我们开发一种针对体内罕见白细胞的新疗法。这些白细胞通常可以帮助控制身体的免疫系统(称为调节性T细胞)和那些保护身体免受反复感染和癌症的免疫细胞，即效应T细胞。

CTLA-4缺乏症患者往往携带这种基因突变，导致这些T细胞无法正常发挥功能。这往往会导致严重的自身免疫紊乱，即他们的免疫细胞会攻击自己的组织和器官，包括自己的血细胞。这种情况还会阻碍免疫系统的记忆，意味着患者很难抵抗同一种病毒和细菌引起的反复感染；在某些情况下，它还会导致。在人类细胞中，基于CRISPR/Cas系统，利用剪切粘贴基因编辑技术，研究人员可以针对CTLA-4缺陷患者细胞中的错误基因，帮助修复这些错误；这可以将细胞中CTLA-4的水平恢复到健康T细胞的水平。此外，研究人员可以通过注射基因编辑修饰的T细胞来改善CTLA-4缺乏小鼠的疾病症状。

研究员克莱尔布斯教授说，我们非常兴奋地想到这种疗法可能会扩展到患者身上。如果我们能够改善患者的症状，降低他们患淋巴增生性疾病的风险，这可能是一个巨大的进步。这项研究的结果非常重要，因为目前，研究人员使用最新的基因编辑技术来精确校正这些T细胞。CTLA-4是一种由T细胞产生的特殊蛋白质，可以帮助控制免疫系统的活动。大多数人携带两个工作拷贝的CTLA-4，但那些只有一个功能拷贝的人产生的蛋白质太少，无法调节免疫系统。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36288278/

目前，CTLA-4功能不全的标准治疗是骨髓移植，以替代T细胞。但移植有一定风险，需要大剂量化疗，在医院治疗数周。CTLA-4功能不全的老年患者通常健康状况不佳，不能耐受移植。布斯教授说我们的方法有许多积极的方面。通过纠正患者体内的T细胞，我们也许可以改善疾病的许多症状，同时，它的毒性比骨髓移植小得多。更容易收集T细胞和纠正T细胞。有了这种新方法，病人住院的时间将会少得多。在这项研究中，研究人员开发的新技术使用了获得诺奖的基因边缘技术CRISPR/Cas9，该技术可以靶向并将错误的CTLA-4基因切割成两段。然后，研究人员使用一种经过改造的病毒将纠正的DNA序列输送到细胞中。同时，他们还在基因的故障部分附加了一种称为同源定向修复的细胞DNA修复机制，这可能使研究人员保留CTLA-4基因中的重要序列(内含子)，并使其在需要时由细胞开启或关闭。

研究人员表示，在控制身体免疫反应中起关键作用的基因并不总是开启，而是受到非常严格的调控。现在，研究人员可以利用这种新技术保持控制基因表达的自然机制(内部机制)不变，同时纠正基因内部的错误。虽然CTLA-4功能障碍非常罕见，但研究人员认为，他们开发的用于治疗疾病的基因编辑疗法可能是一种原理证明，它也可能适用于其他疾病。

研究人员莫里斯补充说，这是一种纠正基因突变的新方法，可能适用于许多其他疾病，其更大的意义在于可以纠正功能失调或过度激活的基因，同时可以帮助研究人员更好地了解基因表达和基因调控机制。综上所述，本研究结果证明了利用T细胞基因疗法治疗CTLA-4功能不全的可行性。(100yiyao.com)

原始来源：

托马斯安德鲁福克斯、本杰明克里斯托弗霍顿、LINA彼得森等，《科学转化医学》(2022)。DOI: 10.1126

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