科学子问题:肠道菌群可能导致癌症治疗后的感染并发症

来源：生物世界2022-11-22 09336019

这项研究发现，发热性中性粒细胞减少症患者的肠道微生物群富含粘蛋白降解细菌。对小鼠的进一步实验证实了饮食、代谢物和肠粘液之间的相互作用。

长期以来，中性粒细胞减少的程度和持续时间被用作预测感染的关键临床参数。在癌症治疗过程中，最常见的并发症之一是中性粒细胞减少症，然后导致感染性并发症，如发热，使死亡率增加10%。

在最近的研究中，越来越多的人关注肠道微生物群在中性粒细胞减少症相关感染中的作用，因为大多数细菌感染来自胃肠道。但是，感染原因尚未确定；而且，只有不到一半的重度中性粒细胞减少症患者有发热症状，造成这种结果的原因至今不明。

德克萨斯MD安德森癌症中心大学的Robert R.Jenq在ScienceTranslational Medicine上发表了一篇研究论文，题为：饮食衍生的代谢物和粘液将肠道微生物群与细胞毒素癌症治疗后的发热联系起来。

这项研究揭示了饮食、肠道微生物群和发热性中性粒细胞减少症之间的关系，并提出了减少或预防这种癌症治疗副作用的潜在策略。

以往的观察性研究表明，急性髓系白血病(AML)和中性粒细胞减少症患者的肠道微生物群发生了改变，即菌群生态失衡。代谢组学分析表明，在发热性中性粒细胞减少症发作期间，微生物组产生的保护性代谢物会消失。然而，科学家对典型的非致病性肠道共生细菌所发挥的潜在作用的病理生理学仍然知之甚少。

为了了解肠道微生物群如何影响癌症治疗后的发热性中性粒细胞减少症，该小组研究了临床样本和小鼠模型。

首先，他们检查了MD安德森癌症中心的119名患者。所有这些患者在接受造血细胞移植后出现中性粒细胞减少症(HCT): 56例(47%)体温正常，63例(53%)在接下来的4天内出现发热，其中5例感染肠杆菌科，2例感染口腔Ttreptococci。

接下来，研究人员评估了中性粒细胞减少症开始时收集的粪便样本。通过比较4天内有无发热患者的微生物组，他们发现多样性存在显著差异。在4天内，粘蛋白Akkermansia和类杆菌的相对丰度增加。在没有发热的患者中，杆菌和丹毒杆菌的丰度增加。此外，Akk细菌水平较高与发热性中性粒细胞减少症发病率较高之间存在显著相关性。

已知AKK细菌和拟杆菌成员具有降解粘蛋白的能力，因此研究人员假设来自发热性中性粒细胞减少症患者的肠道细菌具有更强的降解粘蛋白的能力。以前的研究发现，粘蛋白是结肠和其他部位粘液中的蛋白质。这些分子可以直接干扰细菌的行为，破坏有害细菌的生长，防止感染性生物膜的形成。

研究人员发现，在后来出现发热性中性粒细胞减少症的患者中，具有粘液溶解特性的Akk细菌的相对丰度增加，患者的粪便样本更有能力消耗粘液。

随后，研究人员将发热性中性粒细胞减少症患者的菌群引入无菌小鼠，然后使用放疗作为全身细胞毒性治疗模型，以无创方式诱导中性粒细胞减少症并监测体温。与人类相反，小鼠在暴露于脂多糖等炎症时会出现体温过低。他们发现，正如预期的那样，在没有特定病原体的情况下，放疗导致小鼠体温下降。与人类患者的结果一样，小鼠肠道菌群的组成发生了变化，Akk细菌的丰度增加。与正常小鼠相比，接受放疗的小鼠肠道粘液层明显变薄。

众所周知，饮食是肠道微生物组成的主要决定因素。因此，研究人员测试了减少小鼠的食物摄入量是否会间接影响微生物组和结肠粘液层的组成。一组未接受放射治疗的健康小鼠的每日食物摄入量被限制为正常量的50%，连续7天。他们发现，热量限制导致动物微生物组发生显著变化，Akk细菌和类杆菌的丰度增加，芽孢杆菌减少；蛋白多糖的降解更稳定，结肠黏膜层变化明显。

薄。这些结果表明，减少营养摄入足以产生更薄的结肠黏液层，但黏液蛋白的产生似乎不受影响。

研究团队表示，为什么饮食会与Akk菌有着密切联系目前还不清楚，但他们发现，热量限制提高了结肠腔的pH值，降低了丙酸盐浓度，并且丙酸盐介导了Akk菌对粘蛋白聚糖利用的抑制作用。因此，膳食衍生的代谢物丙酸盐的存在可以作为抑制粘蛋白聚糖过度利用的反馈机制。用靶向Akk菌或丙酸盐的（如阿奇霉素和四环素）治疗接受放疗的小鼠，可以保留其结肠黏液层，抑制鞭毛蛋白的易位，减少结肠中的炎症细胞因子，并改善体温调节。

总之，该研究发现，在发热性中性粒细胞减少症患者的肠道微生物组中富含降解黏蛋白的细菌。对小鼠的进一步实验确定了饮食、代谢产物和肠道黏液的相互作用。这些结果表明，开发新的方法，包括饮食、代谢产物和抗菌策略等，可以更好地预防癌症治疗后中性粒细胞减少引起的发热症状。

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