Science：新发现!从癌细胞中消除额外的染色体或能抑制肿瘤的生长!

来源：100医药网原创 2023-07-11 10:04

来自霍普金斯大学医学院等机构的科学家们通过研究发现，携带额外染色体的癌细胞或会依赖这些染色体来促进肿瘤生长，而消除这些额外的染色体则会预防细胞形成肿瘤，相关研究结果表明，选择性地靶向作用额外的染色体或

大多数的癌症都会表现出非整倍性，但其在肿瘤发生中的功能性意义却是颇具争议的；近日，一篇发表在国际杂志Science上题为 Oncogene-like addiction to aneuploidy in human cancers 的研究报告中，来自霍普金斯大学医学院等机构的科学家们通过研究发现，携带额外染色体的癌细胞或会依赖这些染色体来促进肿瘤生长，而消除这些额外的染色体则会预防细胞形成肿瘤，相关研究结果表明，选择性地靶向作用额外的染色体或有望提供一种治疗癌症的新途径。

人类细胞通常携带有23对染色体，额外的染色体则是一种被称为非整倍体的异常现象。研究者Jason Sheltzer教授表示，如果你看一下正常的皮肤或正常的肺部组织，99.9%的细胞都拥有正确的染色体数量，但我们早在100年前就知道，几乎所有的癌症都是非整倍体。然而，目前研究人员并不清楚额外的染色体在癌症发生过程中到底扮演着什么样的角色，比如，是否其会引发癌症或者其是癌症所导致的。

在很长的一段时间里，研究人员都能观察到非整倍体，但却无法对其进行操控，当然研究人员或许只是没有合适的工具对其进行操控；但在这项研究中，研究人员利用基因编辑技术CRISPR开发了一种从癌细胞中消除整个染色体的新方法，这或许是一项重要的技术进展，能以这种方式操控非整倍体染色体或许有望帮助科学家们更深入地理解其背后的功能和重要性。利用研究人员开发的新方法，即利用CRISPR靶向技术恢复非整倍体细胞的二分裂（ReDACT，Restoring Disomy in Aneuploid cells using CRISPR Targeting），研究人员就能靶向作用黑色素瘤、和细胞系中的非整倍体；具体而言，他们能移除1号染色体q臂的异常第三拷贝，这种拷贝在多种类型的癌症中都被发现了，其与疾病的进展有关，且会在癌症发展的早期发生。

图片来源：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adg4521

研究者Sheltzer表示，当我们从这些癌细胞的基因组中消除非整倍体时，就会损伤这些细胞的恶变潜能，而且其也会失去形成肿瘤的能力；基于这些研究发现，研究人员认为，癌细胞或许拥有 非整倍体成瘾性 （aneuploidy addiction），这一叫法参考了早期的研究，此前研究人员发现，消除癌基因（能将细胞转变为癌细胞的关键基因）或会破坏癌症的肿瘤形成能力，这一研究发现就促使了一种称之为 癌基因成瘾性 的癌症生长模型的出现。当调查1q染色体的额外拷贝到底是如何促使癌症发生的，研究人员发现，当多个基因被过度表达时，其就会刺激癌细胞生长，因为这些基因会在三条染色体上编码表达，而并非两条典型的染色体。某些基因的过度表达也为研究人员指出了一种能用来靶向作用非整倍性癌症的弱点。

此前研究结果表明，1号染色体上编码的一个名为UCK2的基因是激活某些药物药效所需要的的，这项研究中，研究人员就发现，携带1号染色体额外拷贝的细胞相比正常两个拷贝染色体的细胞而言对于这些药物更为敏感，因为UCK2基因发生了过量表达。此外，研究人员还观察到，这种敏感性意味着这些药物能重新引导细胞的进化，并使其远离非整倍性，从而就能促使细胞群体携带正常的染色体数量，这样其发生癌变的可能性就会大大减少。当研究人员创造了一种含有20%非整倍体细胞和80%正常细胞的混合物时，他们发现，在混合物中非整倍体细胞占据了上风，9天后，其占到了混合物中75%的比例，当研究人员将20%的非整倍体混合物暴露在UCK2依赖性药物中时，9天后非整倍体细胞仅占到了混合物中4%的比例，这或许就表明，非整倍体能作为癌症的一种潜在的治疗性靶点，而且几乎所有的癌症都是非整倍体，因此如果你拥有一些方法能选择性地靶向作用这些非整倍体细胞，那么从理论上来讲，其或许就能作为一种好方法来靶向作用癌症，同时还会对正常非癌变的组织产生最小的影响。

在这种方法用于临床试验测试之前，研究人员或许还需要进行更多的研究，但目前研究人员Sheltzer旨在将这一研究工作推向动物模型中，来评估更多的药物和其它非整倍体，并与一些制药公司合作来向临床试验进一步推进。研究人员对于这项研究成果进行临床转化非常感兴趣，因此目前他们正在考虑如何将当前的研究发现扩展到治疗性的方向。

综上，本文研究结果表明，肿瘤细胞或许依赖于特定的非整倍体，这或许就提出了这些 非整倍体成瘾性 有望被靶向作用帮助开发新型癌症治疗性策略。（100yiyao.com）

原始出处:

VISHRUTH GIRISH,ASAD A. LAKHANI,SARAH L. THOMPSON, et al. , Science (2023). DOI:10.1126/science.adg4521

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