困住“癌王”KRAS-G12V！Nat Chem Biol：研究者揪出脂肪酸酶 ELOVL6，抑制剂让肿瘤缩水还延长生存期

困住“癌王”KRAS-G12V！Nat Chem Biol：研究者揪出脂肪酸酶 ELOVL6，抑制剂让肿瘤缩水还延长生存期

来源：100医药网 2025-10-30 10:04

科学家们发现，给携带KRAS-G12V突变肿瘤的小鼠使用ELOVL6抑制剂，可以抑制肿瘤生长并提高生存率。

一直以来，KRAS 突变都是癌症治疗的 硬骨头 ，尤其是 KRAS-G12V，这种在胰腺癌（35%）、结直肠癌（30%）中高发的突变，因氨基酸结构 惰性 ，始终没有针对性疗法。

而美国西北大学 Shana Kelley 团队发表在《自然・化学生物学》的新研究，终于找到突破口：通过全基因组 CRISPR 筛选发现，脂肪酸延长酶 ELOVL6 是 KRAS-G12V 的 命门 抑制它能让突变蛋白从细胞膜 脱落 并被溶酶体降解，不仅在细胞实验中选择性清除 KRAS-G12V，还能让小鼠肿瘤显著缩小、生存率提升，目前团队已启动初创公司推进临床转化。

KRAS 突变之所以难缠，在于它像个 开关 正常情况下会在 活跃 （GTP 结合）和 休眠 （GDP 结合）状态间循环，而突变后会卡在活跃态，持续驱动细胞癌变。此前针对 KRAS-G12C 的抑制剂，靠靶向半胱氨酸残基让它保持休眠，但 KRAS-G12V 没有这类 可攻击 的氨基酸，直接靶向一直失败。 既然没法直接 堵住 它，不如找能 清除 它的基因。

Kelley 团队换了思路，用 CRISPR-Cas9 技术在两种细胞系中筛选：一种是 KRAS 野生型的结直肠癌细胞 HT29，另一种是 KRAS-G12V 纯合突变的 SW480。他们用包含 7 万多个 gRNA 的 TKOv3 文库，逐个敲除基因，再通过磁分选技术（MagRC）分离出 KRAS 蛋白水平低的细胞 这种方法能精准捕捉到 敲除后让 KRAS-G12V 减少 的基因，最终 ELOVL6 脱颖而出，成为排名第一的候选基因。

ELOVL6 的作用远超想象。它是一种脂肪酸延长酶，主要负责把 16 碳的棕榈酸延长成 18 碳的硬脂酸、油酸，这些脂肪酸是细胞膜磷脂的 原料 ，尤其是磷脂酰丝氨酸（PS），而 KRAS-G12V 特别依赖一种 混合链 PS （比如 16:0/18:1）才能锚定在细胞膜上。

团队通过脂质组学发现，当 ELOVL6 被敲除或用抑制剂处理后，细胞里的硬脂酸、油酸减少，混合链 PS 也跟着下降，KRAS-G12V 失去 锚点 ，从细胞膜上掉下来，随后被细胞的溶酶体 吃掉 降解。更关键的是，野生型 KRAS 不受影响 因为它能结合多种 PS，即使混合链 PS 减少，也能靠其他 PS 维持膜定位，这就实现了 只杀突变、不伤正常 的精准性。

实验数据进一步验证了这个机制：在 SW480 细胞中，ELOVL6 敲除后 KRAS-G12V 蛋白减少 65%，而 HT29 野生型 KRAS 几乎没变化；在 KRAS-G12V 杂合突变的肺癌细胞 NCI-H441 中，敲除 ELOVL6 也让突变蛋白减少 50%。当团队用 ELOVL6 抑制剂处理时，效果更明显 浓度越高，KRAS-G12V 减少越多，同时 ERK 磷酸化水平下降（说明致癌信号被抑制），细胞增殖也慢了下来。如果在抑制 ELOVL6 的同时补充混合链 PS，KRAS-G12V 又会重新锚定在膜上，证明它确实是靠 PS 立足 的。

动物实验的结果更令人振奋。团队在 KRAS-G12V 突变的结直肠癌 SW403 xenograft 模型中，给小鼠每天口服 ELOVL6 抑制剂（100mg/kg 或 300mg/kg），35 天后，高剂量组的肿瘤体积比对照组缩小近 60%，生存率从 30% 提升到 70%。

免疫组化显示，肿瘤里的 KRAS 蛋白少了，ERK 磷酸化（致癌信号标志）和 Ki67（增殖标志）也显著下降。这种效果还在其他模型中重现：肺癌 NCI-H441、胰腺癌 CFPAC-1 模型用抑制剂后，肿瘤生长都被显著抑制，说明 ELOVL6 不仅对 KRAS-G12V 有效，对 KRAS-G12D 等其他突变也有潜力，有望成为 泛 KRAS 突变 的治疗靶点！

这是首次找到能选择性降解 KRAS-G12V 的通路。 Kelley 强调，这种方法和之前的 G12C 抑制剂机制完全不同，不是 卡住 蛋白，而是 清除 它，为那些对 G12C 抑制剂无效的患者提供了新希望。目前团队已成立初创公司，计划推进 ELOVL6 抑制剂的临床前研究，下一步还要验证它在人类患者中的安全性和有效性。对胰腺癌、结直肠癌这些 KRAS 突变重灾区 来说，这个发现或许能打破 无药可治 的僵局，让曾经的 不可成药 靶点，终于有了被攻克的可能。（100yiyao.com）

参考文献：

Xiyue Hu et al, , Nature Chemical Biology (2025). DOI: 10.1038/s41589-025-01998-x.

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