STTT：宣武医院宋伟宏团队盘点抗Aβ疗法的过去、现在和未来

一直以来，AD都面临着缺少有效治疗的困境。在aducanumab出现之前，AD仅有5种疗法，都只针对AD症状进行缓解，无法真正改变疾病进程。

在AD新药研发赛道中，A 是备受关注的靶点。根据ALZFORUM的数据，截至2023年3月，共有298种新疗法在研，其中76种以A 为靶点，按机制可大致分为四类：①减少A 形成，②增加A 降解和清除，③中和可溶性A 寡聚体，④直接抑制A 聚集。

目前，aducanumab和lecanemab拿到的通行证，在此之前已有38种药物因无效或毒副作用中止开发。

BACE1抑制剂和 分泌酶抑制剂在很早就走进了死胡同。BACE1与许多其他天冬氨酸蛋白酶结构相似，且活性位点的尺寸相对较大，很难被小分子靶向，所有BACE1抑制剂已经宣布停止研发。类似的， 分泌酶抑制剂也因为严重的副作用终止了临床研究。

比起小分子药物，疗法更被看好。主动免疫例如ALZ-101、ACI-24、ABvac、UB-311等AD疫苗已经进入临床试验阶段，其中UB-311在2022年3月进入了FDA的快速通道。

前文提及的aducanumab和lecanemab则属于被动免疫，除了这两种之外，还有gantenerumab、crenezumab、donanemab、solanezumab进入临床阶段。但同类药不同命，A和L已获批，D眼看也在获批路上，G/C/S却效果不佳难以继续了。

由此可见，抗A 疗法的研发成功率属实不高。阻碍之一就是，虽然A 寡聚体有细胞毒性，但是生理水平的可溶A 也有它固有的生物学功能，包括增强长时程增强（LTP）、刺激神经元分化、提高大脑修复损伤、抑制氧化应激、抗菌、抗肿瘤等。在治疗时，必须考虑到这些功能 理想状态下，应当更精确地靶向有毒的原纤维和低聚物，保留正常水平的A 单体。