Nat Cell Biol：揭示特殊基因KDM6A在人类小细胞肺癌亚型可塑性的表观遗传调节中的重要作用

来源：100医药网原创 2023-08-23 14:40

来自哈佛医学院等机构的科学家们通过研究利用CRISPR/Cas9技术制造出了一种特殊的小细胞肺癌小鼠模型，其要么能表达KDM6A (KDM6A-WT)要么能表现为KDM6A的失活。

小细胞（SCLC，Small cell lung cancer）大概分为四个亚型，即ASCL1型, NEUROD1型, POU2F3型和炎症型，最初，SCLC亚型被认为是互相排斥的，但最近有研究表明，SCLC不同亚型之间或许存在肿瘤内亚型异质性和可塑性。近日，一篇发表在国际杂志Nature Cell Biology上题为 KDM6A epigenetically regulates subtype plasticity in small cell lung cancer 的研究报告中，来自哈佛医学院等机构的科学家们通过研究利用CRISPR/Cas9技术制造出了一种特殊的小细胞肺癌小鼠模型，其要么能表达KDM6A (KDM6A-WT)要么能表现为KDM6A的失活(KDM6A-Mutant)，KDM6A是一种在人类小细胞肺癌中发生突变的表观遗传修饰子。

研究人员发现，KDM6A的基因突变与小细胞肺癌中不同亚型的发展之间似乎存在着一定的关联，KDM6A基因的缺失或改变似乎在促进肿瘤内多样性方面扮演着重要角色。文章中，研究人员识别出了一种涉及KDM6A的分子机制，其能直接与神经内分泌基因相互作用，而且这种相互作用会导致染色质状态的维持，从而促进这些神经内分泌基因的激活，从而潜在在与神经系统和内分泌系统相关的调节过程中扮演着重要角色。

揭示特殊基因KDM6A在人类小细胞肺癌亚型可塑性的表观遗传调节中的重要作用。

图片来源：Nature Cell Biology (2023). DOI:10.1038/s41556-023-01210-z

诸如KDM6A等表观遗传驱动子的突变会导致小细胞肺癌不同亚型的可塑性产生，而一个令人惊讶的现象就是，单个突变就能对这些亚型产生深远的影响。尽管KDM6A并不可能成为一个直接的药物靶点，因为其缺失会促进肿瘤内的异质性，但本文研究结果表明，识别出表观遗传驱动子，而且抑制他们促进小细胞肺癌亚型的可塑性或许会使其向更同质性的分子亚型方向发展，这或许就能与其它治疗性手段相结合来作为有效的疗法，从而选择性地靶向作用小细胞肺癌亚型的易感性。

未来的研究将会重点识别其它可药用的表观遗传学驱动因素，这些因素或许会对抗KDM6A的功能，或者在受到抑制市阻断肿瘤内的亚型异质性发生。综上，本文研究中，研究人员识别出了KDM6A或许能作为一种潜在的表观遗传调节子，其或许能控制ASCL1到NEUROD1亚型的可塑性，并提供一种自体化的小细胞肺癌遗传工程化的小鼠模型来模拟ASCL1和NEUROD1亚型的异质性和可塑性，其在人类小细胞肺癌中占到了35%-40%的比例。（100yiyao.com）

原始出处：

Leslie Duplaquet, Yixiang Li, Matthew A. Booker, et al. , Nature Cell Biology (2023). DOI:10.1038/s41556-023-01210-z

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