《自然·医学》综述：阿尔茨海默病的诊疗迎来新时代了吗？

针对可溶性A 单体的solanezumab和crenezumab未能在3期临床中取得认知收益。

首个获批的aducanumab颇有争议。在EMERGE和ENGAGE两项研究中，高剂量组的主要认知终点结果不一。

lecanemab的ClarityAD是首个明确展示了临床效果的3期临床研究，18个月治疗使MCI和轻度AD患者CDR-SB评估的认知能力下降减少了27%，多项认知和日常生活活动能力下降减缓了25-40%。

类似的，donanemab的TRAILBLAZER-ALZ 2也表现出了延缓早期认知和功能衰退的效果。

在这些试验中可见一致的观察，临床收益普遍出现在治疗开始后18个月，且与PET检测的脑淀粉样蛋白斑块负荷减轻有关。目前还不清楚18个月是否已经实现了最大治疗改善，为了保持获益，是否需要持续治疗？我们还不知道。

抗A 单抗的又一问题是安全性。淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）是其主要不良事件，携带APOE4则增加了ARIA的风险。有研究认为，ARIA是抗A 单抗诱导淀粉样脑病（CAA）相关炎症的结果。或许，同时去除CAA和实质淀粉样斑块是避免ARIA的有效手段。

丨tau

针对tau的治疗策略多种多样，包括特异性去除病理性tau蛋白亚种，减少tau的产生，通过稳定微管或抑制翻译后修饰来促进tau的生理功能。不过遗憾的是，目前还没有tau靶向治疗在临床前或早期AD中展现出明确的疗效。

一种可能的解释是，这些手段都无法有效阻止神经元内部有毒形式的tau蛋白的积累。

目前正在开发的下一代抗tau主动或被动免疫方法，通过靶向翻译后修饰表位或微管结合区表位来特异性针对tau的病理形式，而非最初采取的针对tau N端表位的泛靶向方式。不过这是否能够深入神经元细胞质，又或是仍旧只能处理细胞外空间的病理tau还未可知。

另一种思路是通过反义寡核苷酸（ASO）等降低全局tau表达。1b期研究已经证实了tau ASO在人体中的安全性，有效性的试验正在进行中。有报道称，tau ASO能够有效减少PET tau病理，这是否能够转化为认知收益还待后续揭露。