Sci Adv揭示：增强PGK1活性，或开启帕金森疾病治疗新纪元

来源：100医药网 2024-09-07 10:32

本文研究结果指出了生物能量缺陷或许是帕金森疾病相关病理学发生背后的机制，同时研究人员提出改善神经元腺苷5’-三磷酸产生的动力学或许是帕金森疾病治疗中最有前途的途径。

尽管家族性帕金疾病的某些驱动因素会损伤线粒体的完整性，但代谢缺陷是否是诱发帕金森疾病的其它特发性原因或遗传起源，研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Science Advances上题为 Phosphoglycerate kinase is a central leverage point in Parkinson s disease driven neuronal metabolic deficits 的研究报告中，来自威尔康奈尔医学院等机构的科学家们通过研究发现，名为PGK1的酶类或许在大脑细胞中化学能量的产生上发挥着意想不到的作用，研究者指出，增强PGK1的活性或能帮助大脑抵抗导致帕金森疾病发生的能量缺陷。

研究者表示，PGK1是一种多巴胺能神经元中输出信号分支或轴突中能量产生的 限速 酶，而多巴胺能神经元在帕金森疾病发生中会受到影响。这意味着，即使PGK1活性的适度提高或许也能在低燃料状况下对恢复神经元能量供应产生巨大的影响，研究人员表示，这或许就能预防通常在帕金森疾病动物模型中所观察到的轴突和退化现象。

研究者Timothy Ryan说道，我们的研究结果表明，PGK1确实能以我们没有预料到的方式对帕金森疾病产生重大影响，我非常乐观地认为，这一系列研究有可能能帮助开发出新型帕金森疾病疗法。帕金森疾病影响着大约100万美国人群，而且是仅次于病的第二大最常见的神经退行性疾病，这种疾病会攻击产生多巴胺的关键神经元群，最初会削弱其突触的功能或者与其它神经元的连接点，最终导致其死亡，这种疾病的迹象和症状包括运动障碍、睡眠问题以及最终的，目前的治疗方法能帮助解决患者的症状，但并不能阻止疾病的进程。

几十年来，各种各样的研究都表明，神经元能量公益岗不足是引起帕金森疾病的一个关键因素，而帕金森疾病会影响对能量需求高的神经元群体，即便如此，研究人员仍然缺乏一种开发疾病疗法的能量相关靶点。对PGK1的最新关注源于最近的研究，结果表明，批准用于治疗前列腺肥大的药物特拉唑嗪（terazosin）也能增强PGK1的能量产生活性，并在多种帕金森疾病动物模型中能产生一定的有益效应。然而，在这些研究中，特拉唑嗪促进PGK1活性的能力相当弱，其背后的机制研究人员并不清楚；该药物在增强神经保护方面的证据来源于一项对人类的回顾性研究，该研究表明，药物特拉唑嗪能明显降低机体患帕金森疾病的风险。目前很多制药公司一直怀疑微弱增强PGK1的功能是否能解释帕金森疾病模型中的这些益处。

揭示特殊的能量产生酶类在治疗人类帕金森疾病中扮演的关键角色

图片来源：Science Advances (2024). DOI:10.1126/sciadv.adn6016

在这项研究中，研究人员利用敏感试验解决了这一问题，这些实验阐明了PGK1在神经元中作为能量产生者的关键角色，研究者发现，这一角色或许非常重要以至于当葡萄糖水平较低时（PGK1能帮其转化为化学能量的基本单位），即使对PGK1活性的小幅提高（比如提供特拉唑嗪）也注意维持轴突的功能；这些实验包括由已知的帕金森疾病相关基因突变所引起的状况等。

此外，研究人员还发现了一种名为DJ-1的特殊蛋白，通过突变所引起的该蛋白损伤是另一种已知的遗传原因，DJ-1是一种能保护神经元的伴侣蛋白，其能通过预防有害的蛋白质聚集来发挥作用，然而，研究人员发现，作为PGK1的亲密伙伴，DJ-1发挥着意想不到的能量供应作用，而且其确实是PGK1增强的必要条件。相关研究结果进一步证实了这样一种理论，即由衰老、遗传学因素和环境因素所导致的最易感多巴胺能神经元的能量供应不足或许就是帕金森疾病发生的普遍早期驱动因素，而适度增强PGK1的活性或许就足以逆转这种缺陷病阻断疾病的进展。

研究者Ryan博士说道，如今我们能非常有信心的说，PGK1应该就是我们的目标，考虑到药物特拉唑嗪在保护机体抵御帕金森疾病方面的积极影响，以及这种药物从未优化过PGK1增强的事实，及新药可能会产生的临床影响，相比药物特拉唑嗪而言，其或能更有效且更具选择性地增强PGK1的活性，这一点或许让研究人员非常兴奋。综上，本文研究结果指出了生物能量缺陷或许是帕金森疾病相关病理学发生背后的机制，同时研究人员提出改善神经元腺苷5 -三磷酸产生的动力学或许是帕金森疾病治疗中最有前途的途径。（100yiyao.com）

参考文献：

ALEXANDROS C. KOKOTOS,ALDANA M. ANTONIAZZI,SANTIAGO R. UNDA, et al. , Science Advances (2024). DOI:10.1126/sciadv.adn6016

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