Nature：儿童T细胞急性淋巴细胞白血病的多组学分析

首先研究人员对超过1300名儿童T细胞急性淋巴细胞白血病患者进行了全面的基因组分析，包括全基因组测序、全外显子测序和全转录组测序。通过对转录组数据进行聚类分析，并结合序列和结构变异分析，最终确定了15种具有不同基因组驱动因素、基因表达模式、发育状态和预后的T细胞急性淋巴细胞白血病亚型。这些亚型涵盖了从造血到成熟T细胞的各个发育阶段，并具有不同的临床特征和预后。

进一步的研究发现，约60%的病例存在非编码区域的驱动基因变异，其中28%的病例需要全基因组测序才能检测到。这些非编码变异包括增强子劫持、新增强子生成和基因间缺失等。增强子劫持是T细胞急性淋巴细胞白血病中常见的致癌基因激活机制，影响50%的病例和61种致癌基因。其中，TCR和BCL11B增强子劫持事件最为常见。此外，新增强子生成和基因间缺失等非编码变异也参与了T细胞急性淋巴细胞白血病的发病机制。例如，TAL1 DP/ -like ALL亚型中存在多种基因的新增强子生成事件，导致这些基因的表达上调。此外，LMO2基因的重排和突变也与其表达失调相关。

此外，研究人员发现，ETP-like亚型是T细胞急性淋巴细胞白血病中的一种高风险亚型，其免疫表型多样，基因组驱动因素包括HOXA13、MLLT10、KMT2A和NUP98等基因的重排和突变。该亚型对早期治疗的反应较差，预后不良。此外，研究还发现，T细胞急性淋巴细胞白血病的预后与基因突变的类型密切相关。例如，NOTCH1基因的内含子突变与不良预后相关，而外显子突变则与良好预后相关。此外，MYC基因的TCR重排和增强子突变与不良预后相关，而PI3K通路突变则与良好预后相关。这些发现为T细胞急性淋巴细胞白血病的治疗提供了重要的理论基础。

总之，这项研究通过分析 T 细胞急性淋巴细胞白血病的多组学数据，确定了15种亚型，并揭示了非编码区域基因组改变和增强子失调机制在疾病发展中的关键作用。研究还开发了一种风险分层模型，有望为更精准的和治疗提供依据，从而改善患者预后。