《细胞》子刊：科学家首次发现，肿瘤坏死因子竟会促进树突状细胞凋亡，帮助胰腺癌进展!

来源：生物世界 2024-09-07 12:00

结果说明，TNF主要是通过TNFR1信号通路来促进PDAC进展的，当敲除Tnfr1或用抗体阻断TNFR1信号时，可增强小鼠肿瘤内T细胞的抗肿瘤免疫反应，减缓肿瘤进展。

近期，美国国家癌症研究所Muhammad S.Alam和Jonathan D.Ashwell团队发表了一篇研究，就对TNF促进PDAC进展的机制进行了探讨。

他们发现，TNF可通过其受体TNFR1信号限制树突状细胞（DC）的数量和功能，来促进胰腺肿瘤生长。而基因敲除或用抗体阻断TNFR1信号，可以增加肿瘤内DC的数量，提升它们的抗原呈递能力，进而增强了T细胞的抗肿瘤反应，减缓了胰腺肿瘤的生长。

进一步他们发现，TNF通过TNFR1信号诱导的骨髓来源DC的凋亡，是DC数量和功能受到限制的主要原因。

研究发表在Cell Reports Medicine上[1]。

论文首页截图

鉴于TNF主要是通过它的两个受体（TNFR1和TNFR2）来进行信号传导，于是，为了知道TNF究竟利用哪个通路实现促进PDAC进展的，研究人员构建了PDAC小鼠模型（KPC小鼠，携带Kras突变）。

随后分别向野生小鼠、Tnfr1敲除小鼠和Tnfr2敲除小鼠皮下注射KPC小鼠的，并在35天后观察这些肿瘤的体积和重量。

结果发现，与野生小鼠和Tnfr2敲除小鼠相比，Tnfr1敲除小鼠肿瘤生长明显放缓，肿瘤内浸润免疫细胞数量也明显增加。这些免疫细胞，尤其是CD4和CD8阳性T细胞的活性也明显增强了（表现为IFN- 水平的升高以及T细胞耗竭标志物PD-1表达的减少）。

Tnfr1敲除小鼠肿瘤生长明显放缓，T细胞的活性增强

此外，研究人员还测试了用抗体阻断TNFR1信号的效果，得到的结果也与敲除Tnfr1类似，即抗体阻断后，小鼠肿瘤生长明显减缓。

以上结果说明，TNF主要是通过TNFR1信号通路来促进PDAC进展的，当敲除Tnfr1或用抗体阻断TNFR1信号时，可增强小鼠肿瘤内T细胞的抗反应，减缓肿瘤进展。

接下来的T细胞敲除、骨髓移植等一系列实验证实，TNF-TNFR1信号并不是直接作用于T细胞来发挥促癌作用，而是通过限制肿瘤中DC数量和功能，来促进肿瘤的进展。

具体来说，研究人员发现，单独在T细胞中特异性敲除Tnfr1，并不能增强T细胞的抗肿瘤免疫反应。而在骨髓移植实验中，接受Tnfr1敲除骨髓移植的小鼠生存时间明显更长，小鼠肿瘤中DC数量（尤其是DC1和DC2）明显增加，功能也得到了增强（表现为与抗原呈递相关的基因，如CD40表达显著上调），这进一步促进了T细胞的活化和抗肿瘤反应。

骨髓移植实验，基因表达分析结果

随后的体外实验结果表明，TNF通过TNFR1信号诱导的骨髓来源DC的凋亡，是DC数量和功能受到限制的主要原因。

既往有研究显示，造血因子Flt3L和抗CD40抗体联合使用可以增强KPC小鼠肿瘤内DC数量。在本文中，研究人员比较了Flt3L和抗CD40抗体组合与抗TNFR1抗体在增加DC数量上的差异。结果显示，用抗体阻断TNFR1在增加肿瘤内DC数量和抑制肿瘤生长方面更为有效。

抗TNFR1抗体效果更好

最后，研究人员通过分析临床PDAC样本中的Tnfr1表达和DC数量，发现Tnfr1表达水平与肿瘤内DC数量呈负相关。这表明，与小鼠模型一致，在人体中，TNF也是通过TNFR1信号来抑制DC数量和功能，来发挥促癌作用。

综上，该研究发现，TNF可通过TNFR1信号，限制DC数量和功能来促进PDAC进展。鉴于在PDAC肿瘤微环境中，DC数量减少是导致免疫逃逸的关键，未来靶向TNFR1信号通路可能是增强抗肿瘤免疫反应的有效策略。这一研究结果也为开发新的PDAC治疗方法提供了理论基础。

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