多篇重要研究成果解读科学家们在人类癌症转移研究领域取得的新进展!

来源：100医药网 2024-09-30 11:09

新研究发现TGF-β和RAS信号通路共同促进肺腺癌转移、科学家开发出能抑制乳腺癌细胞向肺部转移的新型纳米抗体、综述文章揭示癌症相关成纤维细胞影响癌症淋巴结转移背后的分子机制

本文中，小编整理了近期科学家们在人类癌症转移研究领域取得的新成果，分享给大家！

【1】

doi：10.1016/j.cell.2024.08.014

谈及癌症转移，一句话总结就是一个巴掌拍不响。这是纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSK）研究人员领导的一项新研究的主要发现之一：TGF- 和RAS信号通路共同促进了肺腺癌的扩散，而肺腺癌是全球癌症死亡的主要原因。近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为 TGF- and RAS jointly unmask primed enhancers to drive metastasis 的研究报告中，研究人员在动物模型中的研究结果表明移除这两种信号中的一种，就无法扩散（转移）到身体的新部位，这一发现为开发防止癌症转移的新方法开辟了新的途径。

图片来源：Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.08.014

研究者表示，大约每10例癌症死亡病例中就有9例是由转移引起的。因此，了解、预防和治疗癌症转移的研究极有可能改善许多人的生活。 就其本身而言，TGF- 一种被称为细胞因子的信号蛋白，并不是理想的药物靶点。这是因为它在全身发挥着多种重要作用，因此几乎不可能在不产生重大副作用的情况下对它进行阻断。

TGF- 通常在调节胚胎发育和损伤修复的程序中发挥关键作用。但在转移过程中，这些程序也会被激活，使原本无法移动的细胞具备移动和入侵组织的能力。然而，研究者发现在这种情况下，转移也需要RAS通路的输入。RAS 的正常作用是从细胞外向细胞核传递信号，激活控制细胞生长、分裂和分化的基因。在这项研究中，研究者确定由RAS控制的一种转录因子（一种专门调节某些基因活性的蛋白质）在转移中起着关键作用。它就是RAS反应元件结合蛋白1（RREB1）。

【2】

doi：10.18632/oncotarget.28638

空泡H+-ATP酶（V-ATPase，vacuolar H+-ATPase）是一种ATP依赖性质子泵，其功能是控制细胞内区室的pH值并在包括癌细胞在内的多种细胞类型的质膜上运输质子（proton），此前研究结果表明，对乳腺质膜上的V-ATPase抑制或许就能在体外抑制这些癌细胞的侵袭。

近日，一篇发表在国际杂志Oncotarget上题为 A nanobody against the V-ATPase c subunit inhibits metastasis of 4T1-12B breast tumor cells to lung in mice 的研究报告中，来自塔斯夫大学医学院等机构的科学家们通过研究开发了一种新型纳米抗体或能抑制小鼠机体中乳腺癌细胞向肺部的转移。

文章中，研究人员针对小鼠V-ATPase c亚单位的细胞外表位开发出了一种新型纳米抗体，结果发现，利用这种纳米抗体治疗4T1-12B小鼠乳腺癌细胞就能抑制V-ATPase依赖性的培养基酸化以及这些癌细胞在体外的侵袭。进一步研究后，研究人员发现，将这种纳米抗体注射到乳腺脂肪垫原位移植4T1-12B细胞的小鼠体内后，就能抑制肿瘤细胞向肺脏的转移过程。

【3】

doi：10.20892/j.issn.2095-3941.2024.0138

淋巴结转移时癌细胞通过淋巴系统从原发性到淋巴结，随后在淋巴结中增殖和扩散的过程，在大多数癌症中，淋巴结转移都是癌症传播的主要方式，也时癌症进展和患者预后恶化的重要指标。近日，一篇发表在国际杂志Cancer Biology Medicine上题为 Roles of cancer-associated fibroblast functional heterogeneity in shaping the lymphatic metastatic landscape： new insights and therapeutic strategies 的综述文章中，来自中国中山大学等机构的科学家们回顾了癌症相关成纤维细胞（CAFs）如何影响癌症淋巴结的转移，研究人员识别出了多种CAF亚群能与肿瘤微环境相互作用，从而促进癌症的扩散。

综述文章揭示癌症相关成纤维细胞影响癌症淋巴结转移背后的分子机制

图片来源：Cancer Biology Medicine (2024). DOI:10.20892/j.issn.2095-3941.2024.0138

通过靶向作用这些特殊的CAF亚群，研究人员就有望开发出抑制癌症转移的新型治疗性策略，从而就能潜在改善患者的治疗结局，这一突破提供了对CAF异质性及其在癌症进展过程中扮演关键角色的深入理解，或为开发有效的癌症疗法铺平了道路。淋巴结转移是癌症进展的重要因素，其显著影响着患者的预后和疗法结局，肿瘤微环境，尤其是CAFs在这一过程中扮演着关键角色，CAFs能通过与其它细胞相互作用并分泌特殊的信号分子来影响癌症的转移情况。

基于这些挑战，研究人员就非常有必要深入研究揭示参与CAFs作用的分子机制，开发靶向性疗法来抑制癌症的淋巴转移并改善癌症疗法策略；这篇综述文章中，研究人员回顾了CAFs的异质性以及其在促进癌症淋巴结转移上的作用，同时他们全面分析了不同的CAF亚群如何与肿瘤微环境相互作用，从而为靶向性癌症疗法提供新的策略。

【4】

doi：10.1038/s41523-024-00656-0

脂肪酸合成（FAS，Fatty acid synthesis）如今已经被证明在脑转移性乳腺癌患者的生存过程中发挥着重要作用。近日，一篇发表在国际杂志npj Breast Cancer上题为 Targeting fatty acid synthase in preclinical models of TNBC brain metastases synergizes with SN-38 and impairs invasion 的研究报告中，来自密歇根大学等机构的科学家们通过研究发现，在化疗的同时给予脂肪酸抑制剂或能改善三阴性乳腺癌脑转移患者的治疗疗效。

此前研究结果表明，大脑微环境中能为癌细胞提供的脂质水平非常有限，这或许就会死的癌细胞产生自身所需的脂质从而得以存活非常重要。研究者Nathan Merrill说道，我们的目标是在癌症已经转移到大脑中的三阴性乳腺癌模型中，通过抑制脂肪酸合成酶来利用这种代谢易感性，脂肪酸合成酶是一种能产生脂肪酸的酶类。除了能改善化疗疗效外，本文研究发现还表明，在低剂量水平下单独抑制脂肪酸合成酶或能降低细胞在机体中移动和扩散的能力。

三阴性乳腺癌和HER2阳性乳腺癌扩散到癌症中的风险最大，为了测试脂肪酸合成酶抑制剂与化疗联合作用的效果，研究者Merrill及其同事开始寻找 协同作用 （synergy），即利用一种严格的方法来评估是否两种药物联合使用的效果要比单独使用一种更好，Merrill说道，真正让我们觉得与众不同的是，这项研究中我们首次揭示了两种从癌症大脑转移患者机体中所培育出的新细胞系，这些细胞系非常独特，因为其来自同一名患者，代表了多次切除的肿瘤，这也是该领域的重要宝贵资源。

【5】

doi：10.1016/j.biopha.2024.116857

结直肠癌是全球人群癌症死亡的第二大主要原因，也是第三大确诊的癌症类型，其每年会影响超过100万人的健康，如果肿瘤发生转移，即其从原发性器官转移到机体其它部位，患者机体的问题就会恶化，在这种情况下，患者的5年存活率就会从70%-90%下降到仅有的10%。尽管结直肠癌患者的一些亚群开始采用新的治疗选择，但绝大多数癌症转移性患者仍然会遵循传统的治疗方法，通常包括基于生物性制剂的化疗，这些疗法最初是有效的，但随着时间推移，患者往往会经历耐药性，从而导致不可避免的疾病进展。

近日，一篇发表在国际杂志Biomedicine Pharmacotherapy上题为 Changes In Serum CXCL13 Levels Are Associated With Outcomes of Colorectal Cancer Patients Undergoing First-Line Oxaliplatin-Based Treatment 的研究报告中，来自西班牙的科学家们通过研究发现了或能评估转移性结直肠癌患者对疗法反应的新型生物标志物。多年来，研究人员一直在寻找可靠的生物标志物，从而针对每位患者选择最佳的治疗方案，他们的研究引导他们开始研究趋化因子（chemokines），即肿瘤细胞分泌的能从系统中吸引其它细胞的小型蛋白。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38850664/

文章中，研究人员重点关注了CXC家族，该家族能通过修饰肿瘤微环境在癌症病理过程中扮演着重要角色，此前对细胞模型的研究结果表明，大量分泌这些蛋白或与癌症对奥沙利铂（oxaliplatin）的耐药性直接相关，奥沙利铂是一种在中最常使用的化疗药物。研究人员对接受基于奥沙利铂疗法的104名转移性结直肠癌患者的血液样本进行分析，在其治疗前、疗效评估期间和疾病进展时或最后一次随访时采集患者的血清样本进行研究，分析其可能发生改变以及与疗法反应和预后的关联性。

【6】

doi：10.1084/jem.20240111

表型可塑性是癌症发生的主要标志，LKB1失活所引起的肺腺癌向磷状癌转变（AST，adeno-to-squamous transition）与耐药发生显著相关，临床数据显示，利用EGFR酪氨酸（TKIs）或KRAS抑制剂进行靶向性治疗后复发的某些肺腺癌患者会发生磷状癌的转移，然而，参与AST发生背后的表观遗传学调节机制，目前研究人员并不清楚。

近日，一篇发表在国际杂志Journal of Experimental Medicine上题为 TET2 STAT3 CXCL5 nexus promotes neutrophil lipid transfer to fuel lung adeno-to-squamous transition 的研究报告中，来自中国科学院上海生化细胞所等机构的科学家们通过研究发现，TET2-STAT3-CXCL5的联系或会促进中性粒细胞的脂质转移，从而促进肺腺癌到肺部鳞状的过渡。

通过对遗传工程化小鼠模型和临床标本进行分析后，研究者发现，KrasG12D；Lkb1-/- (KL)模型中Tet2的敲除或会通过免疫微环境的重塑（比如减少中性粒细胞的浸润），从而显著抑制鳞状细胞癌的转变。研究者指出，TET2能通过与STAT3相互作用被招募到Cxcl5启动子区域，从而导致Cxcl5启动子的去甲基化和基因表达，以响应包括IFNg在内的炎性刺激，而且增加的CXCL5能招募更多的中性粒细胞进入到KL肿瘤中从而促进AST发生。

【7】

doi：10.1158/2159-8290.CD-23-0762

骨是乳腺癌转移最常见的部位，癌症骨转移往往是无法治愈且与患者严重的发病率有关。近日，一篇发表在国际杂志Cancer Discovery上题为 Combining TIGIT blockage with MDSC inhibition hinders breast cancer bone metastasis by activating anti-tumor immunity 的研究报告中，来自特拉维夫大学等机构的科学家们通过研究基于现有药物开发出了一种抑制乳腺癌患者发生癌症骨转移的新型治疗性策略，利用动物模型、来自以色列和美国患者的组织样本进行研究，研究人员发现，市场上已经存在的药物组合或能有效阻断癌症骨转移并改善患者的生存率。

基于当前研究发现，研究人员预测，未来这一疗法或能应用于治疗乳腺癌和其它癌症类型的患者。研究人员解释道，超过75%的转移性乳腺癌患者都会发生癌症骨转移，这会破坏其机体骨组织并引发骨折和剧烈疼痛；此外，在当前诸如MRI或CT成像技术的帮助下，骨转移的大多会发生在疾病无法治愈的情况下，文章中，研究人员寻找了一种新方法来抑制患者癌症骨转移的进展。

研究者Neta Erez博士说道，肿瘤不仅仅是癌细胞的集合，就好像健康组织一样，肿瘤是一个由不同细胞类型之间发生相互作用组成的一个完整的生态系统，其中包括免疫系统的细胞、结缔组织的细胞和的细胞等。此外，癌细胞还会经常损伤正常细胞并促使其与肿瘤细胞合作，从而支持癌细胞的生长；在早期阶段阻断癌细胞和健康细胞之间的交流通道或能阻碍骨质中癌细胞的生长，为了实现这一目标，研究人员就必须对该过程的早期阶段进行调查。

【8】

doi：10.1016/j.cell.2024.03.021

微生物群定植在人类机体的多个生境中，不仅塑造着宿主免疫系统的稳态，更在抗癌治疗效果中扮演着关键角色。最新研究发现，复杂的微生物群落甚至可能潜藏于原发性肿瘤的核心地带。近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为 A pan-cancer analysis of the microbiome in metastatic cancer 的研究报告中，来自荷兰癌症研究所等机构的科学家们通过研究编制了一份详实的转移性癌症中细菌名录，当分析了4000多份肿瘤样本后，研究人员揭示了这些共生微生物的多样性和它们如何与癌细胞、周边环境相互作用的微妙机制，例如某些特定细菌与患者对免疫疗法的不良反应存在关联。

科学家成功绘制出癌症转移过程中详细的微生物群落目录

图片来源：Cell (2024). DOI:10.1016/j.cell.2024.03.021

此项研究不仅为科学家们深入理解微生物如何助力抑癌或对抗疗法提供了新途径，更为优化患者治疗方案、挖掘潜在益生菌资源指明了方向。在我们体内生存着数十亿的微生物，包括细菌、病毒和酵母等，其总称为微生物组（microbiome），我们需要它们，同时它们也需要我们；比如，细菌能帮助我们消化食物，与宿主机体免疫系统相互合作来抵御病原体入侵、尤其是人类肠道菌群如今已经被进行了广泛地研究，包括在癌症发生的背景下，比如，其会影响免疫疗法和化疗的有效性。

然而，微生物并非仅限于肠道内，它们亦隐匿于肿瘤之中。随着技术进步，科研人员得以更地揭示这些 隐秘居民 的身份，尽管对其如何进入肿瘤、在肿瘤内具体作用机制尚不完全明了，但其对疾病进程及疗法效果的重要性不容忽视。

【9】

doi：10.1016/j.celrep.2024.113780

近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports上题为 In vivo CRISPR knockout screen identifies p47 as a suppressor of HER2+ breast cancer metastasis by regulating NEMO trafficking and autophagy flux 的研究报告中，来自辛辛那提大学医学院等机构的科学家们通过研究识别出了一种新型蛋白，其或能帮助防止HER2阳性的乳腺癌亚型发生转移，大约20%的乳腺癌患者都是HER2阳性的乳腺癌，而且这一类癌症相比其它癌症类型而言更具侵袭性。

研究者Guan的实验室一直重点关注细胞自噬或细胞的循环功能如何影响癌症的转移，他表示，自噬可以被比喻为细胞内的自我清洁机制，其能促使细胞消除不受欢迎或有害的组分，从而变得更加强壮且不会出现任何损伤；在癌症方面，功能异常的自噬或许与肿瘤的发生和进展直接相关。早在2021年，研究人员就发现，阻断HER2阳性乳腺癌细胞中的自噬过程活能帮助消除疾病动物模型的癌症发生。然而，研究人员并不清楚是否自噬的阻断也会抑制癌症转移的过程，因为在模型中转移的缺失或许是由于消除了原发性的肿瘤生长。

该领域的研究很少直接分析自噬在癌症转移过程中的作用，而大多数研究都集中分析在自噬过程中扮演重要角色的基因上，即所谓的 核心 自噬基因。除了这些主要的自噬基因（这些基因一直是癌症发生和进展研究的主要焦点）之外，细胞中还有很多能调节自噬的其它蛋白。利用CRISPR基因编辑技术，研究中的Hao等人开发了一种专门的遗传文库，其能针对171种参与自噬调节的不同基因，通过关闭每一个基因，研究人员就能识别出防止乳腺癌细胞发生扩散的特殊基因。

【10】

doi：10.1038/s43018-023-00695-9

目前研究人员并不清楚抗力对转移性休眠的作用。近日，一篇发表在国际杂志Nature Cancer上题为 LncRNA Malat1 suppresses pyroptosis and T cell-mediated killing of incipient metastatic cells 的研究报告中，来自哥伦比亚大学等机构的科学家们通过研究发现了一种特殊分子，其主要负责唤醒休眠中的乳腺癌细胞并促使其发生转移。沉默乳腺癌小鼠机体中这种名为Malat1的分子或能减少癌细胞转移并改善小鼠的生存率，这就表明，类似的疗法或能让癌症患者获益。

近些年来，癌症研究人员已经知道，在肿瘤发生早期阶段，一些癌细胞能逃离原发性肿瘤位点，移动到机体远端部位开始冬眠，随后就会在几年或几十年后苏醒开始形成转移性病灶。那么到底是什么机制能控制癌症的休眠，科学家们对此知之甚少。然而，由于癌症转移会导致大多数与癌症相关的死亡，因此更好的理解癌细胞休眠或有望在开发癌症疗法上取得实质性的进展。

此前被认为与多种癌症发生相关的Malat1分子是一种长链非编码RNA（lncRNA），其在基因调节过程中扮演着多种角色。在此前对小鼠的研究中，研究人员进行了遗传学发现了可能会促使休眠中的转移性乳腺癌细胞重新激活的因子，其中最引人瞩目的就是Malat1分子。这项研究中，研究人员发现，Malat1的活性对于唤醒休眠癌细胞并引发其转移非常必要，当剔除小鼠乳腺癌细胞中的Malat1基因时，就能几乎完全抑制癌细胞在肺部定植并产生转移的能力，从另一方面来讲，增加Malat1的水平或许会产生相反的效果，即会增强乳腺癌小鼠模型机体癌症的转移并降低其生存率。（100yiyao.com）

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