Science：利用一种将BCL6和CDK9粘附在一起的分子胶水，可让癌细胞自我摧毁

来源：100医药网 2024-10-27 11:15

作者开发了一种分子，将BCL6与一种名为CDK9的蛋白绑定在一起，其中CDK9是一种催化基因活化的酶，可以激活BCL6通常关闭的一组凋亡基因。

通过一种名为细胞凋亡的自然细胞清除和更替过程，我们的身体每天要清除 600 亿个细胞。这些细胞，主要是血细胞和肠道细胞，都会被新的细胞取代，但我们身体清除自身物质的方式可能会对癌症疗法产生深远影响。

在一项新的研究中，来自斯坦福大学医学院的研究人员利用这种自然的细胞死亡方法来诱使自我处理。他们通过人为地将两种蛋白结合在一起，开启一组细胞死亡基因，最终促使自我关闭。相关研究结果发表在2024年10月4日的Science期刊上，论文标题为 Relocalizing transcriptional kinases to activate apoptosis 。

20 世纪 70 年代以来，科学家们已发现为了生物的更大利益，细胞会触发自身死亡。事实证明，细胞凋亡对许多生物过程都至关重要，包括所有器官的正常发育和对系统的微调。免疫系统会保留识别病原体的细胞，但会杀死自我识别的细胞，从而预防自身免疫疾病。

斯坦福大学医学院发育生物学教授Gerald Crabtree博士说， 我突然想到，天哪，这就是我们想要的治疗癌症的方式。我们从根本上说就是希望拥有同样的特异性，可以在没有旁观者的情况下消灭600亿个细胞，这样就不会杀死任何不是这种杀伤机制所应杀死的细胞。

传统的癌症治疗方法：化疗和放疗，往往会在杀死癌细胞的同时杀死大量健康细胞。为了利用细胞天然而高度特异的自毁能力，作者开发了一种分子胶水，将两种通常互不相关的蛋白粘附在一起。

翻转癌症剧本

作为其中的一种蛋白，BCL6一旦发生突变，就会诱发弥漫性大细胞 B 细胞。在淋巴瘤中，发生突变的 BCL6 位于细胞凋亡促进基因附近的 DNA 上，使这些基因处于关闭状态，从而帮助癌细胞保持其特有的不死特性。

作者开发了一种分子，将BCL6与一种名为CDK9的蛋白绑定在一起，其中CDK9是一种催化基因活化的酶，可以激活BCL6通常关闭的一组凋亡基因。

斯坦福大学医学院化学与系统生物学教授Nathanael Gray博士说， 我们的想法是，你能把癌症依赖性转变成杀死癌症的信号吗？你把癌症赖以生存的东西拿过来，然后翻转剧本，让其成为杀死它的东西。

这种方法 将癌细胞中关闭的东西打开，与许多其他类型的癌症靶向疗法形成鲜明对比，这是因为后者抑制特定的癌症驱动因子，将正常开启的东西关闭。

论文共同第一作者、斯坦福大学医学院博士后Roman Sarott博士说， 自从发现癌基因以来，人们一直试图在癌症中关闭它们。相反，我们正试图利用它们来开启信号传导，我们希望，这将被证明有利于治疗。

将转化为治疗基因的激活剂

作者在实验室对弥漫性大细胞B细胞进行测试时发现，这种分子确实能高效杀死癌细胞。他们还在健康小鼠体内测试了这种分子，没有发现明显的毒副作用，尽管这种分子杀死了它们体内特定类别的健康B细胞，即一种也依赖于BCL6的免疫细胞。如今，他们正在患有的小鼠体内测试这种化合物，以衡量它在活体动物体内杀死癌症的能力。

鉴于这种技术依赖于这些细胞天然供应的BCL6和CDK9蛋白，它似乎对淋巴瘤细胞非常特异 BCL6蛋白只存在于这种淋巴瘤细胞和一种特定的B细胞中。作者在实验室中用 859 种不同的癌细胞测试了这种分子，发现这种嵌合化合物只能杀死弥漫性大细胞 B 细胞淋巴瘤细胞。

由于BCL6通常作用于13个不同的凋亡促进基因，作者希望他们的策略能避免癌症中常见的治疗抵抗性。癌症通常能够迅速适应仅靶向这种疾病的一个薄弱点的疗法，而且其中的一些疗法可能会阻止癌症生长，而不会完全杀死癌细胞。

作者希望，通过同时向癌细胞释放多种不同的细胞死亡信号，癌症将无法存活足够长的时间来进化出抗药性，尽管这一想法还有待验证。（100yiyao.com）

参考资料：

Roman C. Sarott et al. . Science, 2024, doi:10.1126/science.adl5361.

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