慢性应激通过诱导中性粒细胞胞外网捕加剧脑淀粉样血管病 |
来源:网络 2024-11-07 10:21
慢性压力通过促进中性粒细胞发生NETosis,增强了脑血管中淀粉样蛋白β的沉积,并加剧了随后的脑损伤,促进了脑淀粉样血管病的进展。近日,中山大学附属第三医院脑病中心陆正齐教授/蔡蔚副研究员团队于Advanced Science在线发表长文 Chronic Stress Exacerbates Cerebral Amyloid Angiopathy through Promoting Neutrophil Extracellular Traps formation ,报道焦虑情绪加剧中性粒细胞发生NETosis并促进CAA的病情进展,开拓了负性情绪加剧的神经炎症在脑小病发病机制中的研究思路。
在该研究中,团队发现CAA小鼠模型慢性应激后 淀粉样蛋白1-40沉积增加,血管壁紧密连接蛋白破坏及脱髓鞘也随之增加,通过Bulk-RNA测序发现慢性应激后CAA小鼠脑中中性粒细胞浸润增加,并同样在CAA患者中观察到焦虑自评量表评分SAS与外周血中性粒细胞的数量呈正相关。
进一步探究发现CAA模型小鼠中沉积于脑血管中的 淀粉样蛋白1-40(Amyloid protein beta 1-40, A 40)可诱导中性粒细胞浸润并发生NETosis,并随着年龄的增加,脑血管中 淀粉样蛋白1-40的增加,中性粒细胞的浸润及NETosis 的发生加剧。应用抑制中性粒细胞浸润的CXCR2抑制剂SB225002及中性粒细胞NETosis抑制剂GSK484,能够有效地缓解CAA小鼠模型中脑血管壁紧密连接蛋白的破坏及脱髓鞘,说明中性粒细胞及其胞外网捕死亡参与CAA的病情进展。
CAA小鼠模型慢性应激造模后脑血管中 淀粉样蛋白1-40沉积增加同样伴随着中性粒细胞浸润、NETosis的增加及CAA病情的加剧,应用抑制中性粒细胞浸润的CXCR2抑制剂SB225002及中性粒细胞NETosis抑制剂GSK484能够有效缓解负性情绪引起的CAA病情的进展,说明焦虑抑郁情绪同样通过诱导中性粒细胞发生网捕死亡进而影响CAA的病情进展。
体外分离小鼠的骨髓中性粒细胞并用A 40处理后发现,A 40能够诱导NETosis的发生,并呈时间及浓度梯度依赖性;分离健康对照的外周血中性粒细胞并用CAA患者的血浆进行处理,能够发现CAA患者血浆足以诱导NETosis的发生,而用抗体清除了血浆中A 40后,其诱导NETosis的能力消失,说明CAA小鼠模型及CAA患者体内升高的A 40能够诱导NETosis的发生。进一步对A 40处理过的中性粒细胞的bulk- RNA测序的GSEA分析发现,A 40处理后中性粒细胞的IL-4产生通路上调,并通过Western Blot、流式细胞分析术等方式明确A 40处理后中性粒细胞STAT6通路激活,抑制STAT6通路后A 40诱导NETosis减少,说明A 40通过激活中性粒细胞中的STAT6通路诱导NETosis的发生。
通过对慢性应激小鼠脑组织的bulk- RNA测序GO富集分析发现,慢性应激后小鼠脑中儿茶酚胺相关通路上调。通过对CAA患者外周血浆中儿茶酚胺的含量检测发现,CAA患者外周血中去甲(Norepinephrine,NE)含量明显上升。通过分离小鼠骨髓中性粒细胞并用儿茶酚胺处理后发现,仅有NE能够诱导NETosis的发生,说明慢性应激小鼠脑中NE的升高直接诱导NETosis的增加,并协同A 40引起、加重CAA的病发生发展。
上述发现提示,慢性压力通过促进中性粒细胞发生NETosis,增强了脑血管中淀粉样蛋白 的沉积,并加剧了随后的脑损伤,促进了脑淀粉样的进展。抑制中性粒细胞向脑的趋化或抑制NET的形成都能在慢性压力的背景下减轻CAA的病情。研究揭示了CAA中固有细胞在负性情绪下破坏血脑屏障的新机制,为研发针对CAA的特异有效的治疗方法的临床转化奠定了基础。
本研究由中山大学附属第三医院精神与疾病研究中心(脑病中心)团队完成。该文的共同第一作者是黄惠蓬博士研究生和邓晓晖博士研究生,通讯作者为陆正齐教授、蔡蔚副研究员。陆正齐教授课题组长期致力于研究脑血管病的免疫机制及干预靶点。团队的前期研究表明,A 40诱导巨噬细胞产生的迁移小体参与CAA的发病机制,填补了固有免疫在脑小血管病发病机制中的空白。本研究是该团队在脑血管病治疗领域的系列研究中的重要成果之一,并且为下一步临床转化提供了新思路。
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